Colaterales Coronarias

Se han identificado factores de riesgo importantes para enfermedad cardiovascular (ECV), pero no explican por qué algunos pacientes con aterosclerosis se vuelven sintomáticos y tienen enfermedad sintomática recurrente, y otros no. Aparte de la extensión de la aterosclerosis coronaria (entre otros factores), la sensibilidad de los órganos a los episodios de isquemia es probablemente de importancia. Un órgano puede ser menos sensible a los episodios de isquemia si recibe suficiente flujo sanguíneo de vasos colaterales bien desarrollados. Desafortunadamente, algunos órganos o incluso algunos individuos no parecen tener vasos colaterales bien desarrollados, si es que se han desarrollado en absoluto. En la actualidad, no está claro por qué hay diferencias entre los individuos en su capacidad de desarrollar una circulación colateral suficiente. El potencial de los individuos para desarrollar circulación colateral coronaria se ha descuidado en gran medida hasta ahora, pero puede desempeñar un papel importante en la determinación de la vulnerabilidad miocárdica.

En el presente artículo, proponemos por qué las colaterales coronarias son importantes y por qué este potencial individual para desarrollar colaterales debe considerarse un indicador adicional de vulnerabilidad cardíaca. Además, revisamos los determinantes que desempeñan un papel en el suministro de sangre coronaria colateral.

Circulación colateral Coronaria: Conocimiento actual

Las colaterales coronarias, o «derivaciones naturales», son conexiones anastomóticas sin un lecho capilar intermedio entre porciones de la misma arteria coronaria y entre diferentes arterias coronarias (Figura 1).1 La circulación colateral ofrece potencialmente una importante fuente alternativa de suministro de sangre cuando el vaso original no proporciona suficiente sangre.2 El aumento oportuno de las colaterales puede incluso evitar el infarto de miocardio transmural (IM) y la muerte en pacientes sintomáticos.3 Ya en 1956, Baroldi et al4 demostraron la presencia al nacer de colaterales en su mayoría en forma de sacacorchos en corazones humanos normales, con un diámetro de luz de 20 a 350 µm y longitudes que oscilan entre 1 o 2 cm y 4 o 5 cm. En corazones con hallazgos típicos de enfermedad coronaria en la autopsia, el número de colaterales coronarios aumentó, especialmente en casos con antecedentes de obstrucción coronaria de evolución lenta.Se encontraron 4 áreas avasculares en infartos agudos de miocardio. Baroldi et al4 sugirieron que la circulación colateral coronaria funcional es el resultado de la evolución hipertrófica de los vasos, presente en corazones normales. De hecho, en 1964, Fulton et al5 demostraron que cuanto más larga es la historia de angina, mayor es el número de colaterales coronarias de gran calibre en la autopsia. Cuando las mediciones del diámetro del lumen se tradujeron en capacidad de flujo sanguíneo, la importancia funcional de unos pocos canales grandes fue abrumadora en comparación con un gran número de canales pequeños. Desde entonces, se han realizado muchas investigaciones con el objetivo de comprender los mecanismos del crecimiento de vasos colaterales: vasculogénesis, angiogénesis y arteriogénesis.6-12Vasculogénesis se refiere a los eventos iniciales en el crecimiento vascular, en los que los precursores de células endoteliales (angioblastos) migran a ubicaciones discretas, se diferencian in situ y se ensamblan en cordones endoteliales sólidos, formando posteriormente un plexo con tubos endocárdicos.10 El término angiogénesis se usaba anteriormente para describir la formación de nuevos capilares brotando de vénulas postcapilares preexistentes.9 Actualmente, la angiogénesis se considera el crecimiento, expansión y remodelación posterior de estos vasos primitivos en una red vascular compleja y madura.10 Finalmente, la arteriogénesis se refiere a la transformación de arteriolas preexistentes (colaterales) en arterias colaterales funcionales (musculares), a medida que se agrega una capa muscular gruesa, concomitante con la adquisición de propiedades viscoelásticas y vasomotoras.10

Factores de Riesgo, Factores Desencadenantes y Vulnerabilidad miocárdica

Factores de riesgo de ECV

Se sabe mucho sobre la patogénesis de la aterosclerosis13 y sobre los factores de riesgo para el inicio y la progresión del trastorno.14 Factores fuertemente asociados con ECV, incluyen (entre otros) la edad, el sexo masculino, el tabaquismo, el colesterol sérico elevado, el metabolismo de carbohidratos alterado y la presión arterial elevada.15 Sin embargo, este conocimiento es insuficiente para predecir adecuadamente el inicio y la progresión de las ECV y la aparición de (nuevos) síntomas isquémicos. La prevención secundaria tiene como objetivo la detección y el tratamiento de estos factores de riesgo, con el fin de ralentizar la progresión del proceso aterosclerótico y prevenir una mayor morbimortalidad.16 Sin embargo, la mayoría de los pacientes con ECV sintomática tienen niveles similares de factores de riesgo tradicionales, y todos tienen aterosclerosis en mayor o menor grado.17

Probablemente, aparte de la extensión de la aterosclerosis coronaria, la sensibilidad de los órganos a los episodios de isquemia es importante. Por lo tanto, otros factores también pueden desempeñar un papel: en particular, la presencia de una circulación colateral. Un órgano puede ser menos sensible a los episodios de isquemia si recibe suficiente flujo sanguíneo de vasos colaterales bien desarrollados. Por lo tanto, las colaterales coronarias pueden proteger el corazón y prevenir eventos cardíacos isquémicos.

Factores desencadenantes

En 1986, Oliver18 había introducido un esquema que resumía los determinantes más importantes para la ocurrencia de eventos cardiovasculares en presencia de aterosclerosis: aterosclerosis coronaria, factores desencadenantes y vulnerabilidad miocárdica (Figura 2).18 La presencia de aterosclerosis o de un miocardio vulnerable en sí no tiene por qué dar lugar a la aparición de eventos sintomáticos. En este punto, los factores desencadenantes pueden desempeñar un papel importante. Los factores desencadenantes son factores que promueven la oclusión rápida de los vasos arteriales ya comprometidos por la aterosclerosis, lo que «desencadena» reducciones repentinas del flujo coronario y la isquemia.18 Aunque es particularmente evidente para la cardiopatía coronaria, es probable que esto se aplique también a la aparición de eventos isquémicos en otros lechos vasculares, como el cerebro. El concepto de factores desencadenantes es de vital importancia para comprender la fase final de la ECV aterosclerótica, cuando pasa de la enfermedad asintomática a la sintomática, una fase en la que la trombosis es central.14 La ruptura de placa con trombosis superpuesta es la principal causa de síndromes coronarios agudos, incluyendo angina inestable, IM y muerte súbita cardíaca.19 Muchos factores mecánicos y biológicos están involucrados en la determinación de la estabilidad de la placa y en el proceso que conduce a la ruptura de la placa, incluyendo (entre otros) la arquitectura de la placa (grosor de la tapa fibrosa, ubicación del núcleo lipídico), fuerzas mecánicas (esfuerzo cortante, deformación repetitiva), biología de la matriz extracelular (síntesis y degradación) e inflamación.20 Recientemente, Moons et al19 mostraron que el factor tisular, un potente iniciador de la cascada de coagulación, puede desempeñar un papel clave en la determinación de la trombogenicidad de la placa.

Además de los factores trombogénicos, otros candidatos pueden actuar como factores desencadenantes, aunque eventualmente también pueden afectar la trombogénesis, como la actividad del sistema nervioso simpático, las hormonas vasoactivas, el tabaquismo y el estrés psicosocial.14,21

Vulnerabilidad miocárdica

Igualmente importante es el concepto de sensibilidad miocárdica a episodios de isquemia por reducción del flujo coronario. El episodio isquémico tiene que superar un valor umbral específico en duración o gravedad, para producir eventos clínicos como IM súbito o incluso muerte cardíaca súbita. Este valor umbral depende de la sensibilidad del miocardio a la isquemia, que está determinada (entre otros factores) por su nivel de protección, por ejemplo, por la presencia de una circulación colateral.

En la actualidad, hay pocos métodos para medir simplemente la sensibilidad del miocardio a la isquemia debido a una reducción repentina parcial o completa del suministro de sangre.18,17 Entre los factores importantes que han demostrado afectar negativamente a la vulnerabilidad miocárdica se incluyen la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la insuficiencia cardíaca diastólica y el infarto de miocardio previo. Estas afecciones se presentan con frecuencia en personas de edad avanzada.14,22 La presencia de HVI predispone a la isquemia a través de varios mecanismos.23 Hay un crecimiento coronario inadecuado en relación con la masa muscular, lo que resulta en una disminución de la densidad capilar. El aumento del grosor de la pared aumenta la distancia epicárdica–endocárdica, lo que resulta en una mayor pérdida transmural de la presión de perfusión subendocárdica y una menor presión de perfusión subendocárdica. El remodelado coronario se produce con aumento del grosor medial y fibrosis perivascular. Esto resulta en un tono de reposo vascular coronario alterado y una capacidad limitada para aumentar la perfusión miocárdica y el flujo coronario, y un aumento de la demanda de oxígeno en respuesta al estrés. Se crea un círculo vicioso, en el que la HVI predispone a la isquemia, la isquemia causa un deterioro exagerado de la relajación en el corazón con la HVI, y esto a su vez empeora la gravedad de la isquemia subendocárdica.23

Otros factores que afectan la vulnerabilidad miocárdica incluyen el tabaquismo, la insuficiencia renal crónica, la diabetes mellitus, la hipertensión sistémica, la miocardiopatía restrictiva (con mayor frecuencia amiloidosis), la estenosis valvular aórtica y la miocardiopatía hipertrófica.22

Determinantes de la Circulación Colateral Coronaria

Isquemia miocárdica

Se supone que la isquemia miocárdica recurrente y grave estimula el desarrollo de la circulación colateral coronaria.2 Takeshita et al24 sugirieron que las colaterales coronarias se desarrollan en respuesta a la isquemia miocárdica intermitente y que estas colaterales se conservan incluso si se cierran en reposo, para ofrecer una función inmediata en la oclusión coronaria aguda, después del reclutamiento. De hecho, Herlitz et al25 mostraron que los pacientes con angina de pecho crónica (PA) antes de un infarto agudo de miocardio tenían infartos más pequeños en comparación con los pacientes con PA de corta duración antes de un infarto agudo de miocardio. Sin embargo, tenían una tasa de mortalidad a 1 año más alta y un mayor riesgo de reinfarto. Esto probablemente refleja una enfermedad arterial coronaria (EAC) más extensa en estos pacientes, con un mayor riesgo de muerte. Además, el hecho de que los pacientes con PA crónica tuvieran infartos más pequeños podría dejarlos con un área de mayor riesgo y, por lo tanto, tendrían más probabilidades de desarrollar un reinfarto.25 La isquemia miocárdica, por sí misma, puede ser un estímulo suficiente para inducir el desarrollo colateral coronario, posiblemente a través de señales bioquímicas, incluida la liberación de factores de crecimiento angiogénicos.2 La exposición a bajos niveles de oxígeno, tanto in vitro como in vivo, induce la acumulación de ARNm del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).10 Muchos otros genes involucrados directa o indirectamente en la angiogénesis también se regulan al alza en respuesta a la hipoxia, entre otros, los receptores VEGF y el factor de crecimiento transformador (TGF) β. Un complejo transcripcional, compuesto de factores inducibles por hipoxia, sirve para aumentar la expresión de varios de los genes involucrados en la angiogénesis y la supervivencia celular.10 Sin embargo, el crecimiento de las arterias colaterales a través de la arteriogénesis no depende de la isquemia.Se desarrollan 8,11 arterias colaterales en tejido no hipóxico. Mientras que la angiogénesis es inducida por hipoxia, la arteriogénesis es inducida por un aumento en el esfuerzo cortante. Las quimiocinas y los factores de crecimiento involucrados en ambos procesos también difieren. Los factores que inducen la angiogénesis (entre otros, TGF-α, VEGF y factor de crecimiento básico de fibroblastos ) inducen la proliferación de células endoteliales, mientras que los factores que estimulan la arteriogénesis (entre otros, TGF-β, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y b-FGF) también inducen la proliferación de células musculares lisas.11

Gradiente de Presión y Esfuerzos cortantes

El proceso de arteriogénesis está mediado mecánicamente a través de un aumento de los esfuerzos cortantes.11 Por ejemplo, en el caso de una estenosis hemodinámicamente relevante de una arteria principal de alimentación, se crea un gradiente de presión y se reclutan arterias colaterales. Debido a la disminución de la presión arterial distal a la estenosis, el flujo sanguíneo se redistribuye a través de las arteriolas preexistentes que ahora conectan un área de alta presión con un área de baja presión.2,11 Esto resulta en un aumento de la velocidad de flujo y, por lo tanto, un aumento del esfuerzo cortante en las arterias colaterales preexistentes, lo que conduce a una marcada activación del endotelio, una regulación ascendente de las moléculas de adhesión celular y una mayor adherencia de los monocitos, que se transforman en macrófagos. Posteriormente, se producen varios cambios morfológicos y remodelación vascular.11,10

Factores de crecimiento

Diferentes factores de crecimiento y quimiocinas están implicados en la angiogénesis y la arteriogénesis.11,10 Estos incluyen VEGF, TGF-α y factor de crecimiento ácido de fibroblastos (a-FGF) en la angiogénesis; y GM-CSF, proteína quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1) y TGF-β en la arteriogénesis. Algunos factores de crecimiento juegan un papel en ambos procesos: por ejemplo, el b-FGF y el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).11,10 En el tejido isquémico, se ha demostrado una mayor expresión de varios factores angiogénicos y sus receptores.10 Por el contrario, el deterioro de la circulación colateral en diabetes, hiperlipidemia y envejecimiento se ha asociado con una expresión reducida de factores angiogénicos.26 Varios estudios han reportado niveles elevados de factores angiogénicos circulantes en pacientes con cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular o isquemia de extremidades, probablemente en respuesta a isquemia tisular y lesión.12 Finalmente, Sasayama et al2 observaron que los mastocitos se asocian con la neovascularización al aumentar la migración de las células endoteliales como el evento más temprano en la formación de un brote capilar. Incluso propusieron tratar la cardiopatía isquémica con medicamentos (heparina) para promover el desarrollo de la circulación colateral coronaria. Desde entonces, este concepto de angiogénesis terapéutica y arteriogénesis ha atraído mucha atención.11 Recientemente se han publicado interesantes resultados sobre la angiogénesis terapéutica en la enfermedad arterial periférica mediante la mejora del desarrollo colateral mediante la administración de factores de crecimiento angiogénicos.27,28 En la cardiopatía isquémica, los primeros estudios, utilizando proteínas recombinantes o genes que codifican para factores de crecimiento vascular, mostraron resultados alentadores con mejoría clínica y sugirieron una ligera mejoría de la perfusión miocárdica en el área tratada. Sin embargo, los ensayos posteriores no demostraron un efecto del tratamiento.11,12

Circulación Colateral y Pronóstico

Las colaterales coronarias pueden ayudar a proteger el miocardio en pacientes con EAC. Limitan la isquemia miocárdica durante la oclusión coronaria en los pacientes.Fukai et al30 encontraron que las colaterales coronarias bien desarrolladas pueden minimizar el área del infarto y predecir la presencia de miocardio viable en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio anteroseptal. Sabia et al31 demostraron que el miocardio puede permanecer viable durante un período prolongado en pacientes con un infarto agudo de miocardio reciente y una arteria coronaria relacionada con el infarto ocluida en presencia de colaterales. La viabilidad miocárdica parecía estar asociada a la presencia de flujo sanguíneo coronario colateral dentro del lecho del infarto. En caso de un infarto agudo de miocardio, la presencia de colaterales coronarios puede extender el período de tiempo disponible hasta la reperfusión coronaria exitosa.32,33

La circulación colateral se puede visualizar en la angiografía coronaria.El grado de relleno colateral en la angiografía se ha relacionado con la PA y el grado de IM previo en pacientes con EAC.29,30 De manera similar, el grado de relleno colateral podría predecir la presencia de miocardio viable residual en pacientes con un infarto de miocardio antiguo.30 Sin embargo, apenas se dispone de estudios en los que se estudien la extensión y la función colaterales como determinantes pronósticos del desenlace vascular. Solo recientemente, Antoniucci et al35 publicaron un estudio sobre la importancia de la evidencia angiográfica previa a la intervención de la circulación colateral coronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia primaria o colocación de stent en las 6 horas posteriores a la aparición de los síntomas. A los 6 meses, la tasa de mortalidad fue menor en los pacientes con circulación colateral coronaria en comparación con los pacientes sin colaterales, sin efectos claros en los resultados clínicos.35

Sin embargo, este estudio solo considera la presencia de colaterales coronarias en pacientes con IAM agudo. Además, la duración del seguimiento fue bastante corta. Es evidente que se necesitan estudios de valoración cardiovascular con seguimiento a largo plazo, en los que se estudie la extensión colateral y la función como determinantes pronósticos del desenlace vascular en pacientes con aterosclerosis significativa.

Postulamos que el potencial de los individuos para desarrollar colaterales debe considerarse un indicador adicional de vulnerabilidad cardíaca. Es probable que la capacidad de desarrollar colaterales proporcione una respuesta importante a la enfermedad oclusiva vascular y determine en parte la gravedad del daño tisular isquémico.

Conclusión

El potencial de los individuos para desarrollar circulación colateral coronaria a menudo se descuida, pero es de gran importancia potencial en la vulnerabilidad miocárdica. Las colaterales coronarias bien desarrolladas pueden ayudar a proteger el miocardio del infarto durante los episodios de isquemia y pueden extender el número limitado de valiosas «horas doradas» desde el inicio de un infarto agudo de miocardio hasta la reperfusión coronaria exitosa. Recientemente se han publicado resultados prometedores sobre la terapia génica en ECV al promover el desarrollo colateral a través de la administración de factores de crecimiento angiogénicos. Sin embargo, para determinar la posición de las colaterales en los mecanismos que conducen a eventos isquémicos en pacientes con aterosclerosis significativa, se necesitan estudios de punto final cardiovascular con seguimiento a largo plazo, en los que se estudia la extensión y la función colaterales como determinantes pronósticos del desenlace vascular. Esto puede indicar nuevas oportunidades para la prevención de re-eventos en pacientes que sufren de EAC o para la prevención de eventos en aquellos con aterosclerosis coronaria avanzada.

Notas a pie de página