Diagnóstico y Tratamiento de Hepatitis Crónica en Perros; Resumen del Consenso ACVIM de 2019

Por Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell West
781-902-8400

Este consenso se generó a partir de estudios veterinarios y humanos seleccionados publicados, resumidos por un panel de 7 especialistas con amplia experiencia y formación en hepatología canina.

Cuando la biopsia hepática revela inflamación, debemos tener cuidado de diferenciar entre hepatopatía primaria y secundaria. En ambos casos están presentes infiltrados inflamatorios, incluyendo inflamación linfocítica, plasmacítica o granulomatosa. La diferencia clave es que en las hepatopatías primarias, se observa evidencia de muerte celular de hepatocitos junto con grados variables de fibrosis y regeneración. Las hepatopatías secundarias o «reactivas» se producen debido a un proceso de enfermedad primaria en otras partes del cuerpo, a menudo en el tracto gastrointestinal (TGI), que causa inflamación en el hígado sin necrosis ni fibrosis. Esta es una consideración muy importante al interpretar las biopsias hepáticas porque la enfermedad primaria debe ser investigada y tratada. Discutiremos la hepatitis crónica primaria en perros (CH).

ETIOLOGÍA

Aunque hay evidencia de causas infecciosas, metabólicas, tóxicas e inmunitarias de HC, la mayoría de los casos son idiopáticos (Tabla 1.).

Cuadro 1. Factores etiológicos implicados en la CH y fuerza relativa de la evidencia basada en la literatura.

ETIOLOGY	SUBCATEGORY	EVIDENCE
Immune		Moderate-strong
Toxic	Copper	Strong
Metabolic	Protoporphyria	Moderate (rare)
	Alpha-1-anti-trypsin	Weak
Infectious	Leptospirosis	Moderate
	Leishmaniasis	Moderate-strong
	Rickettsial	Weak
	Mycobacteria	Moderate
	Histoplasmosis	Moderate
	Bartonella	Weak
	Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma)	Moderate
	Viral	Insignificante

CAUSAS INFECCIOSAS

En contraste con la medicina humana, no hay evidencia sólida de una etiología viral en la CH canina. La leptospirosis causa hepatitis aguda, pero también puede inducir una respuesta piogranulomatosa crónica. Ehrlichia canis se ha asociado con CH, e infección experimental con Anaplasmosis spp. puede causar hepatitis subaguda. Muchas otras enfermedades sistémicas pueden tener compromiso hepático, pero las lesiones suelen ser agudas y necrotizantes y forman parte de un trastorno multisistémico.

DROGAS Y TOXINAS

Varias drogas y toxinas han sido implicadas en lesiones hepáticas, incluyendo carprofeno, oxibendazol, amiodarona, aflatoxina y ciclasina. La mayoría de las veces causan hepatopatía aguda, pero en algunos casos la CH o la cirrosis son secuelas potenciales. Evidencia sólida indica que el fenobarbital, la primidona, la fenitoína y la lomustina pueden producir CH. En los seres humanos, se estima que los suplementos herbales y dietéticos son responsables de hasta el 18% de las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos. La toxicidad de los suplementos suele ser difícil de probar en medicina veterinaria, pero es vital contar con un historial completo de medicamentos que incluya suplementos.

La lesión tóxica más común que causa CH en perros es CH asociada al cobre, por lo tanto, cada biopsia hepática debe evaluarse para detectar un contenido anormal de cobre hepático. Se sospecha excreción hepática alterada de cobre en la bilis, ingesta dietética excesiva o ambas. El panel cree que las pautas dietéticas actuales (sin límite máximo para el cobre dietético), junto con un cambio a premezclas de Cu más biodisponibles en la década de 1990, están relacionadas con el aumento de la acumulación hepática de Cu en perros, como se observó en múltiples estudios.

CONDICIONES METABÓLICAS

La deficiencia de Alfa-1 antitripsina (AAT), causada por un procesamiento hepático anormal de AAT, resulta en la retención de hepatocitos de proteínas dobladas anormalmente que causan CH en Cocker Spaniels estadounidenses e ingleses. Se desconoce si la acumulación de AAT hepático causa enfermedad hepática o simplemente refleja daño hepático.

CH MEDIADA POR EL SISTEMA INMUNITARIO

En los seres humanos, el diagnóstico de hepatitis autoinmune se basa en varios criterios, incluidos los marcadores séricos (enzimas, IgG y anticuerpos microsomales antinucleares, antimitocondriales, hepáticos y renales), la exclusión de otras causas, la histología típica y la respuesta al tratamiento inmunosupresor. Se cree que ocurre en individuos genéticamente predispuestos expuestos a ciertos desencadenantes (patógenos, medicamentos, vacunas, toxinas o cambios en el microbioma gastrointestinal).

De acuerdo con los estudios veterinarios disponibles, varios criterios sugieren una base inmunitaria para la CH (infiltrado linfocítico, expresión anormal de MHC clase II, autoanticuerpos séricos positivos, antecedentes familiares y predisposición femenina). El diagnóstico clínico presuntivo de CH mediada por el sistema inmunitario requiere la eliminación de otras etiologías y una respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor.

SEÑAL

Hay una fuerte evidencia de un aumento de la prevalencia de CH en Bedlington terriers, Doberman pinschers, Labradores retriever, dálmatas, cocker spaniels estadounidenses e ingleses, springer spaniels ingleses, West Highland white terriers y caniches estándar. La edad media global de inicio de los signos clínicos es de 7,2 años.

PATOLOGÍA CLÍNICA

El aumento inexplicable de la ALT con o sin otros cambios de laboratorio es la mejor prueba de detección disponible actualmente para la detección temprana de la HC.

Si tanto la ALT como la ALP están aumentadas, la magnitud del aumento de la ALT a menudo excede la de la ALP. Hay una fase subclínica larga en la que el diagnóstico debe realizarse con las mejores posibilidades de intervención. Una vez que se desarrollan signos manifiestos, a menudo representan complicaciones de la enfermedad en estadio tardío con mal pronóstico (hipertensión portal, ascitis, HE, trastornos de coagulación, infección y ulceración gastroduodenal).

La hiperbilirrubinemia se reporta en el 50% de los perros con CH y es un indicador de pronóstico negativo. La hipoalbuminemia es un marcador tardío de insuficiencia hepática sintética. La disminución del BUN y el colesterol se desarrollan en aproximadamente el 40% de los perros con CH, generalmente una vez que se desarrolla la cirrosis. La hipoglucemia se asocia con mayor frecuencia con insuficiencia hepática aguda. Los ácidos biliares séricos son la prueba de función hepática más sensible. Sin embargo, no son sensibles a las primeras etapas de CH y no deben usarse como base para decidir realizar una biopsia hepática.

IMÁGENES

La ecografía hepática es la modalidad de imágenes más útil para perros con CH, sin embargo, su sensibilidad es baja (el hígado puede tener una apariencia normal en el 14-57% de los perros con CH, especialmente en las primeras etapas), y no hay cambios diagnósticos para CH.

BIOPSIA

La principal preocupación de cualquier muestreo hepático es la hemorragia. Los estudios publicados que incluyen un grupo heterogéneo de trastornos hepáticos indican una incidencia relativamente baja de complicaciones hemorrágicas del 1,2 al 3,3%. Las pruebas utilizadas para evaluar el riesgo de hemorragia incluyen PCV, recuento de plaquetas, TP, TTPa, fibrinógeno, TMBB y fVW en razas predispuestas. Perros de alto riesgo (PCV < 30%, Plaquetas < 50.000, PT o TTPa > límite superior de 1,5 veces, fibrinógeno < 100 mg/dl, BMBT > 5 min, vWF < 50%) deben someterse a biopsia hepática laparoscópica en la que la lesión tisular es menor en comparación con la cirugía y la hemostasia puede controlarse más estrechamente en comparación con la biopsia con aguja guiada por ultrasonido. Los pacientes deben ser hospitalizados durante la noche después de una biopsia hepática para controlar la hemorragia u otras complicaciones. No hay pruebas suficientes para recomendar profilaxis de rutina con plasma fresco congelado, otros productos sanguíneos o vitamina K, y su uso debe considerarse caso por caso.

Los aspirados con aguja fina no tienen papel en el diagnóstico definitivo de CH, porque a menudo pasan por alto infiltrados inflamatorios, extensión de fibrosis o acumulación anormal de cobre.

La laparotomía está indicada si existe preocupación por obstrucción extrahepática del conducto biliar (EHBDO), patología grave de la vesícula biliar o anomalía vascular.

La laparoscopia es el método de elección para la biopsia hepática en perros con sospecha de CH, ya que este método mínimamente invasivo permite la evaluación macroscópica del hígado, el sistema biliar extrahepático y la adquisición segura de biopsias dirigidas grandes de múltiples lóbulos hepáticos (Pic. 1.). Se debe obtener un mínimo de 5 biopsias de al menos 2 lóbulos hepáticos para histopatología (3), cultivo aeróbico/anaeróbico (1) y análisis cuantitativo de cobre (1). La biopsia hepática guiada por ultrasonido es menos invasiva, pero el tamaño pequeño de la muestra a menudo compromete el diagnóstico.

TRATAMIENTO

Si una investigación diagnóstica exhaustiva no logra encontrar una etiología, puede estar indicado el tratamiento con agentes hepatoprotectores inespecíficos, como ácido ursodesoxicólico y S-adenosilmetionina. Los efectos beneficiosos de la silimarina no se han demostrado en estudios en humanos, por lo que no se recomienda. Hay pruebas limitadas de la eficacia de la vitamina E en el CH en perros.

Cualquier aumento en el cobre hepático debe tratarse con D-penicilamina (el quelante de elección) y una dieta restringida en cobre, probablemente durante meses o años.

Los estudios apoyan la existencia de un subconjunto de perros con CH que responden a tratamientos inmunosupresores. Sin embargo, no se dispone de pruebas suficientes para recomendar un protocolo inmunosupresor óptimo. Los corticosteroides son eficaces como tratamiento de primera línea, pero conllevan muchos efectos secundarios problemáticos en perros con lesión hepática avanzada (retención de sodio y agua que provoca ascitis, catabolismo, riesgo de ulceración entérica que precipita encefalopatía hepática, hipercoagulabilidad). Algunos miembros del panel combinan corticosteroides con azatioprina o ciclosporina para permitir una reducción más rápida de los esteroides a dosis antiinflamatorias cada dos días. Para la mayoría de los expertos, el objetivo era mantener el segundo medicamento solo. Algunos expertos usan ciclosporina en monoterapia dos veces al día como tratamiento de primera línea para evitar los efectos adversos de los corticosteroides. Mi experiencia personal con ciclosporina (Atopica) para el tratamiento de la CH ha sido excelente. El micofenolato también ha sido utilizado por los miembros del panel como tratamiento de primera o segunda línea y en combinación con esteroides. El tiempo hasta la remisión y si es necesaria o no una terapia de mantenimiento de por vida no está definido.

PRONÓSTICO

Los perros con CH no suelen entrar en remisión espontánea y hay una gran cantidad de pruebas de que una vez diagnosticadas, las lesiones histológicas de CH progresan y muchos perros mueren por causas relacionadas con su enfermedad hepática. En múltiples estudios, el tiempo medio de supervivencia fue de 561 ± 268 días. En perros con cirrosis, la supervivencia es considerablemente más corta (23 ± 23 días). Los factores asociados con mal pronóstico incluyen hiperbilirrubinemia, TP y TTPa prolongados, hipoalbuminemia, presencia de ascitis y grado de fibrosis en la biopsia.

PUNTOS PARA LLEVAR A CASA

Muchos perros tienen aumento de ALT, ¿cuándo debo preocuparme?

• Razas predispuestas
• Aumento progresivo durante las evaluaciones seriadas
• ALT superior a 3 veces el límite superior de la normalidad
• Cualquier aumento de bilirrubina