Investigación
En la distrofia muscular de Duchenne (DMD), el músculo carece de una proteína estructural clave llamada distrofina, lo que lo hace más susceptible a las lesiones. Con el tiempo, el cuerpo no puede mantenerse al día con la reparación y la regeneración, lo que conduce a la pérdida muscular (desgaste) y debilidad. Por lo tanto, los científicos están trabajando arduamente en el desarrollo de terapias complementarias que podrían reemplazar a la distrofina, proteger el músculo de lesiones y/o promover la reparación y el crecimiento muscular. Los médicos esperan que algún día estas terapias potenciales se puedan usar en combinación para obtener el máximo beneficio.
Muchos ejemplos de estas terapias potenciales ya han avanzado en ensayos clínicos donde se están evaluando los beneficios en personas con duchenne. Consulte nuestro Buscador de ensayos clínicos para obtener una lista de los ensayos clínicos que se están llevando a cabo actualmente para Duchenne.
MDA también ha creado una Red de Investigación Clínica dedicada a la DMD que tiene como objetivo avanzar en los ensayos clínicos en humanos de esta enfermedad.
Insertar nuevos genes de distrofina
La terapia dirigida a genes se refiere a un tratamiento que altera la actividad genética utilizando una variedad de agentes terapéuticos, como medicamentos que omiten exones o moléculas silenciadoras de genes. La terapia de reemplazo de genes entrega un gen sano directamente al tejido del paciente, sustituyendo el gen defectuoso. Ambos métodos terapéuticos se utilizan ampliamente para tratar a pacientes en múltiples áreas de enfermedad.
Para la terapia génica en duchenne, un objetivo principal es entregar una copia de reemplazo del gen de distrofina. Los científicos esperan que al introducir un gen de distrofina funcional, la terapia génica pueda ofrecer un beneficio más permanente que otras terapias, pero los investigadores advierten rápidamente que es poco probable que la terapia génica para duchenne detenga o revierta por completo la enfermedad.
Para lograr la transferencia de genes en duchenne, algunos investigadores apuntan a utilizar la acción de los virus. Un virus funciona insertando su propio material genético en un huésped. Los científicos han insertado una versión más pequeña del gen de la distrofina en el virus para que el virus libere el gen de la distrofina en las células musculares para fabricar la proteína de la distrofina. Para lograr esto sin enfermar al paciente, los científicos están utilizando virus que no causan enfermedades en los seres humanos.
La investigación sobre el desarrollo de la terapia génica para duchenne es sólida, pero persisten algunos desafíos. Las dificultades clave que los investigadores están trabajando para superar incluyen lidiar con el gran tamaño del gen de la distrofina, entregar una cantidad suficiente de los nuevos genes al músculo (evitando al mismo tiempo otros tejidos) y evitar una respuesta inmunitaria no deseada a las proteínas hechas a partir de los nuevos genes.
El gran tamaño del gen de la distrofina plantea un desafío porque la terapia génica se basa en virus diseñados, y hay un límite en el tamaño de la carga que estos virus pueden transportar. Para abordar esto, los científicos apoyados por MDA han creado versiones más pequeñas, pero aún funcionales, de distrofina para usar en terapia génica. La mini distrofina (rAAV2. 5-CMV-minidistrofina) es un gen de distrofina funcional miniaturizado que se ha analizado en niños con duchenne. Al final de las pruebas clínicas, los científicos determinaron que el tratamiento era seguro, pero desafortunadamente algunos de los niños experimentaron una respuesta inmunitaria no deseada a la proteína distrofina. Esta respuesta inmunitaria impidió que las células musculares utilizaran adecuadamente la proteína mini distrofina recién sintetizada y, por lo tanto, limitó la eficacia de este enfoque.
Varios grupos de investigación están trabajando en el desarrollo de una versión aún más pequeña de la distrofina, llamada microdistrofina. La microdistrofina contiene la cantidad mínima de información del gen de la distrofina necesaria para producir una proteína funcional. Actualmente, Serepta, Solid Biosciences y otros están trabajando para obtener medicamentos que se basen en este mecanismo para mejorar las condiciones clínicas de los pacientes.
Solid Biosciences está trabajando en un ensayo de fase 1/2 para terapia experimental de transferencia de genes. Para obtener más información, lea Solid Biosciences Anuncia los Resultados Preliminares del Ensayo de Terapia Génica de DUCHENNE y este anuncio de IGNITE DUCHENNE.
Sarepta Therapeutics está trabajando en un estudio abierto de fase 1 para la transferencia de genes de microdistrofina en pacientes con duchenne. Lea los Informes de Sarepta Sobre Hallazgos Preliminares Positivos en un Ensayo de Terapia Génica de Duchenne para obtener más información.
Para abordar la entrega de genes específicamente a los músculos (evitando otros tejidos), los investigadores han introducido un promotor específico para los músculos que funciona como un interruptor de control para el nuevo gen de distrofina. Los promotores específicos de los músculos promueven selectivamente la activación del gen en el músculo, pero en otros tejidos el gen permanece latente, por lo que no puede crear efectos secundarios no deseados.
Controlar cómo las células leen las instrucciones genéticas
Saltarse exones es una estrategia que se está desarrollando actualmente para Duchenne (aunque puede aplicarse a otras enfermedades genéticas en el futuro) en la que se «saltan» secciones del código genético (exones), lo que permite la creación de distrofina parcialmente funcional, la proteína muscular que falta en duchenne. Omitir exones no es una cura para la duchenne, pero podría disminuir la debilidad muscular severa y la atrofia que es el sello distintivo de esta enfermedad, haciéndola más parecida a la distrohy muscular de Becker (DMO).
El desarrollo de laboratorio de eliminación de exones comenzó en la década de 1990 y ha recibido una financiación significativa de MDA desde entonces.
El salto de exones utiliza pequeñas moléculas o oligonucleótidos antisentido (ASOs) para persuadir a las fibras musculares a ignorar ciertas partes de las instrucciones genéticas para crear distrofina, restaurando así el marco de lectura genético.»Los resultados de pequeños estudios clínicos mostraron que la administración subcutánea semanal (debajo de la piel) de un oligonucleótido antisentido (PRO051 o drisapersen) se asoció con una nueva expresión de distrofina. Sin embargo, en enero de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) rechazó la aprobación del drisapersen debido a la falta de pruebas sustanciales de eficacia y a la falta de un perfil de riesgo y beneficio aceptable.
Para entender esto, piense en el código genético de una proteína como una oración. Las células tienen que leer la «frase» genética en unidades de tres «letras» cada una.
Por ejemplo:
En Septiembre. El 19 de diciembre de 2016, la FDA otorgó la aprobación acelerada a eteplirsen (marca Exondys 51) como el primer medicamento modificador de la enfermedad para duchenne. Exondys 51 se dirige específicamente a una sección del código genético llamada exón 51 en el gen de la distrofina. Se estima que el 13% de los niños con duchenne podrían beneficiarse de omitir el exón 51, aunque no se ha demostrado el beneficio clínico real.
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los estudios Exondys 51 fueron trastornos del equilibrio, vómitos, dermatitis de contacto, contusiones, excoriaciones (picaduras crónicas de piel), dolor en las articulaciones, erupción cutánea, dolor en el lugar del catéter e infección del tracto respiratorio superior. También se han producido reacciones alérgicas, incluyendo broncoespasmo, hipotensión, erupción y urticaria, fiebre, rubor, tos y disnea.
Para obtener más información, consulte las 5 preguntas frecuentes principales: Eteplirsen (Exondys 51) para el tratamiento de Duchenne.
Otros medicamentos que podrían afectar a otras formas de duchenne se están moviendo a través del proceso de desarrollo de medicamentos. En este momento, los investigadores están trabajando actualmente en el desarrollo de medicamentos que omiten exones para atacar exones 44, 45, 50, 52, 53, y 55, así como estrategias para apuntar a múltiples exones.
Otro tipo de terapia en desarrollo se llama lectura de codones de parada. En la lectura de codones stop, los medicamentos se dirigen a mutaciones conocidas como codones stop prematuros (también llamadas mutaciones sin sentido), que le dicen a una célula que deje de fabricar una proteína, como la distrofina, antes de que se haya ensamblado por completo. Los medicamentos inducen a las células a ignorar, o «leer», un codón de parada prematuro en un gen. Entre el 5% y el 10% de las personas con Duchenne tienen mutaciones prematuras de codones de parada/mutaciones sin sentido y, por lo tanto, algún día podrían beneficiarse de las terapias de lectura.
Una empresa llamada PTC Therapeutics, en colaboración con Genzyme Corp.y con financiación de MDA, desarrolló un medicamento experimental de lectura de codones de parada llamado atalureno (PTC124) para tratar la DMD o la DMO debido a un codón de parada prematuro. Se estima que este medicamento podría beneficiar al 10 a 15% de los pacientes con DMD/BMD que albergan mutaciones sin sentido (stop). En octubre de 2010, PTC anunció que una dosis más baja de atalureno parecía funcionar mejor que una dosis más alta. En un ensayo clínico, los de la dosis más baja caminaron un promedio de 29,7 metros (aproximadamente 97 pies) más en seis minutos que los de los grupos de dosis alta o placebo (aunque la distancia a pie de todos los grupos disminuyó durante el transcurso del ensayo, PTC está reclutando pacientes para un estudio de seguridad posterior a la aprobación para recopilar datos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en la práctica clínica de rutina. Además, PTC también está reclutando pacientes para evaluar los niveles de distrofina en participantes que recibieron atalureno durante un período de nueve meses o más.
Impulsar el crecimiento muscular
Un síntoma prominente de duchenne es la pérdida de músculo, por lo que los investigadores tienen como objetivo desarrollar terapias que promuevan el nuevo crecimiento muscular y, a su vez, aumenten la fuerza muscular.
Una estrategia que ha recibido un apoyo considerable de MDA implica inhibir las acciones de una proteína natural llamada miostatina que limita el crecimiento muscular. En el músculo sano, la miostatina desempeña un papel importante: Empuja hacia atrás contra las señales de crecimiento para mantener el músculo en un tamaño razonable. Pero en Duchenne, donde la pérdida muscular contribuye a una disminución de la función, la miostatina exacerba el problema. Por lo tanto, los investigadores esperan que el bloqueo de la miostatina permita que los músculos duchenne crezcan y se fortalezcan.
Los inhibidores de la miostatina han recibido mucha atención de la comunidad de investigación de enfermedades neuromusculares desde el descubrimiento, hace años, de que las personas y los animales con una deficiencia genética de miostatina parecen tener músculos grandes y buena fuerza sin efectos nocivos aparentes.
Los esfuerzos iniciales para desarrollar terapias basadas en la inhibición de la miostatina no se confirmaron. En 2008, una terapia llamada MYO-029 (desarrollada por Wyeth) no alcanzó su punto final durante un ensayo clínico con personas con una variedad de distrofias, aunque sin incluir Duchenne. Además, en 2011, un ensayo de DMD con ACE-031, desarrollado por Acceleron Pharma, tuvo que suspenderse debido a problemas de seguridad. Aunque estos inhibidores de la miostatina no tuvieron éxito, se aprendió mucho de estos esfuerzos.
Actualmente, Pfizer está desarrollando un inhibidor de la miostatina llamado PF-06252616 (domagrozumab), que se encuentra en ensayos clínicos para evaluar su eficacia en niños con duchenne. Bristol-Myers Squibb también está desarrollando un fármaco inhibidor de la miostatina, BMS-986089 (talditercept alfa). Esta terapia potencial se encuentra actualmente en un estudio de fase 2/3. Además de estos dos posibles medicamentos para la DMD, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) y Novartis (BYM338) también están desarrollando medicamentos que inhiben la miostatina, pero se están probando en estudios clínicos para determinar sus efectos en la caquexia, la sarcopenia y la miopatía por cuerpos de inclusión (IBM), respectivamente.
Otra estrategia única para bloquear la acción de la miostatina utiliza la terapia génica para introducir la follistatina, un inhibidor natural de la miostatina. Los ratones con una enfermedad similar a la DMD que recibieron genes para la proteína follistatina mostraron un aumento general de la masa corporal y el peso de los músculos individuales. Además, los monos que recibieron transferencia de genes de follistatina tenían músculos más fuertes y más grandes. Terapia génica para administrar follistatina a personas con duchenne llamada rAAV1.CMV.huFollistatin344 está siendo desarrollado por Milo Biotechnology. Esta terapia potencial se ha sometido hasta ahora a pruebas en un ensayo clínico en estadio temprano.
Los investigadores también están explorando la posibilidad de inducir el crecimiento muscular en pacientes con duchenne a través de la activación de receptores de andrógenos utilizando medicamentos llamados moduladores selectivos de receptores de andrógenos (SARM). Los receptores de andrógenos se unen a la testosterona y otros esteroides para inducir el crecimiento muscular, pero los esteroides anabólicos causan muchos efectos secundarios indeseables.
Los SARM pueden ofrecer una forma de cosechar los beneficios del crecimiento mediado por andrógenos musculares, pero con menos efectos secundarios. El fármaco DT-200 es un SARM oral en desarrollo por Akashi Therapeutics, y ha mostrado efectos positivos en los primeros estudios. Akashi next tiene como objetivo estudiar la seguridad de este compuesto en un ensayo clínico con voluntarios sanos. Su plan a largo plazo es desarrollar DT-200 para el tratamiento de Duchenne.
Una segunda empresa llamada GTx Inc. también está desarrollando SARM para una variedad de condiciones de desgaste muscular, incluyendo distrofia muscular y cáncer. El programa DMD de la compañía se encuentra en la fase de desarrollo preclínico.
Aceleración de la reparación muscular
En la DMD, el músculo es más susceptible a las lesiones porque le falta la proteína distrofina. El músculo trabajará continuamente para repararse a sí mismo, pero eventualmente se retrasará. Por lo tanto, los científicos esperan acelerar la reparación trasplantando células madre en el músculo duchenne.
Las células madre normalmente están presentes en una variedad de tejidos, incluidos los músculos, donde desempeñan un papel crucial en la reparación y el mantenimiento. Las células madre se pueden considerar células que se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, antes de que se especialicen (se diferencien) para desempeñar funciones específicas en los tejidos. Pueden ser precursores de un tipo de célula específico (como células musculares o nerviosas), o aún pueden retener la pluripotencia, la capacidad de desarrollarse en cualquiera de varios tipos de células diferentes. En adultos y niños, las células madre residen en el tejido muscular, donde permanecen latentes hasta que el tejido se daña por una lesión o enfermedad. Después del daño tisular, las células madre se activan y luego sirven para reponer los tejidos dañados. Para el tratamiento de la duchenne, entonces, los científicos esperan que algún día se puedan trasplantar células madre (de donantes sanos) para impulsar el crecimiento muscular.
Un tipo de célula madre que es muy prometedor para el trasplante se denomina célula madre pluripotente inducida (célula iPS). Este tipo de célula se deriva de células adultas en un proceso que fue iniciado por el Dr. Laboratorio de Shinya Yamanaka en Japón. En 2012 fue galardonado con el Premio Nobel por este trabajo.
Basándose en este avance, científicos apoyados por MDA y dirigidos por el Dr. Radbod Darabi han demostrado que las células iPS derivadas de la piel humana son capaces de diferenciarse en músculos y pueden trasplantarse con éxito a ratones que modelan DMD. Los ratones son capaces de aceptar las nuevas células, y las células producen la proteína distrofina.
Un equipo de científicos apoyados por MDA dirigido por el Dr. Rita Perlingeiro ha inventado y continúa refinando un método para generar eficientemente células musculares esqueléticas inmaduras a partir de células iPS. Además, han demostrado que, una vez trasplantadas, las células se integran con las células musculares esqueléticas existentes. A continuación, el equipo está trabajando para determinar la eficiencia con la que las células IPS corregidas genéticamente pueden aumentar la regeneración muscular en ratones DMD.
Para garantizar que las células madre crezcan para asumir la arquitectura adecuada de un músculo, los científicos apoyados por MDA dirigidos por el Dr. Deok-Ho Kim se centran en desarrollar materiales que sirvan como andamios. Debido a que el músculo es un tejido muy ordenado, con células orientadas en direcciones específicas, estos armazones pueden servir un propósito crítico a escala celular para promover el crecimiento óptimo de los músculos en los patrones más similares a los tejidos. En la práctica, los andamios se utilizan para el cultivo de músculo a partir de células madre en el laboratorio, que luego se pueden trasplantar a organismos vivos para reemplazar el músculo dañado. Este trabajo tiene como objetivo final generar un parche muscular funcional capaz de proporcionar fuerza muscular a largo plazo y capacidad regenerativa, y mejorar los síntomas en personas con duchenne.
El trasplante de células madre sigue siendo un enfoque muy prometedor para tratar la pérdida muscular que se produce con DUCHENNE. Las células madre continúan siendo un área importante de investigación para los investigadores apoyados por MDA. En este momento, no hay ensayos clínicos de células madre terapéuticas que se estén llevando a cabo en los Estados Unidos en DMD. Sin embargo, cinco ensayos (fases 1 y 2) están siendo realizados por investigadores fuera de los Estados Unidos, en Oriente Medio y Asia. Se recomienda consultar seriamente a su médico antes de tomar cualquier decisión de participar en cualquier ensayo fuera de los Estados Unidos.
Además del trasplante de células madre, los científicos están explorando el potencial de usar un enfoque farmacológico más tradicional para activar las propias células madre musculares del paciente. Estas células madre musculares, llamadas células satélite debido a su posición junto a las células musculares, existen naturalmente para realizar la reparación muscular. El trabajo preliminar de varios laboratorios apoyados por MDA ha demostrado que las células satélite se activan después de la inhibición de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDACs). En un modelo de DMD en ratones, la inhibición de HDAC induce el crecimiento muscular, disminuye la inflamación y reduce la fibrosis. Basándose en este trabajo preclínico, los investigadores de una empresa llamada Italfarmaco están desarrollando un inhibidor de HDAC llamado givinostat. Italfarmaco inició el reclutamiento para ensayos clínicos de fase 2 en pacientes con duchenne.
MDA también ha proporcionado fondos para apoyar el desarrollo de una proteína conocida como WNT7a, que ha demostrado impulsar una expansión de la población de células madre satélite y facilitar la regeneración muscular, lo que resulta en una mejora funcional significativa en los modelos preclínicos de distrofia muscular. Sobre la base de estos hallazgos, una empresa llamada Fate Therapeutics está desarrollando una base compuesta similar a un fármaco en WNT7a, programa que se encuentra actualmente en desarrollo preclínico.
Proteger el músculo del daño
El músculo DMD es más susceptible al daño porque le falta distrofina, una proteína que se encuentra en la membrana celular muscular y es fundamental para mantener la integridad estructural del músculo. Por lo tanto, los científicos apoyados por MDA han ideado una serie de terapias potenciales que esperan que hagan que el músculo duchenne sea más resistente al daño.
Una estrategia potencial es compensar la falta de distrofina con una proteína muscular similar, como la utrofina. La utrofina es una proteína estructural de origen natural que se asemeja mucho a la distrofina y realiza una función muy similar en el músculo. Una diferencia clave es que la utrofina se produce durante el desarrollo muscular o la reparación muscular en etapas tempranas y luego se apaga y se reemplaza por distrofina (excepto en el área que rodea el punto donde el nervio se encuentra con el músculo, donde la utrofina continúa estando presente en el tejido adulto). Los científicos creen que si se volviera a activar la producción de utrofina, podría compensar la ausencia de distrofina.
Una tercera estrategia para fortalecer el músculo DMD es introducir una proteína estructural natural diferente llamada laminina 111. MDA ha apoyado la investigación fundamental para este enfoque, donde se demostró que la introducción de laminina 111 mejora la capacidad de ejercicio, aumenta la fuerza muscular y reduce el daño muscular en un modelo de ratón de Duchenne. Sobre la base de este trabajo, una empresa llamada Prothelia Inc., en asociación con Alexion Pharmaceuticals, ha desarrollado una versión de ingeniería de laminin 111 llamada PRT-01. Esta terapia potencial se encuentra actualmente en desarrollo preclínico para duchenne y otras distrofias.
Una cuarta estrategia para aumentar la fuerza muscular es el tratamiento con monohidrato de creatinina. Este tratamiento se ha asociado con la mejora de la fuerza de agarre de la mano dominante y el mantenimiento de la masa muscular.. Sin embargo, el tratamiento con creatina no se ha asociado con una mejora significativa de las medidas funcionales o de las actividades de la vida diaria. Se necesita demostrar una mejoría clínicamente importante en ensayos más grandes antes de recomendar este tratamiento para pacientes con Duchenne.
Los investigadores también están explorando si la integridad muscular podría fortalecerse mediante la introducción de una enzima llamada beta-1,4-N – acetilgalactosamina galactosiltransferasa (GALGT2) mediante terapia dirigida a genes. GALGT2 participa en la adición de moléculas de azúcar a una proteína llamada alfa-distroglicano, que forma parte de un grupo de proteínas ubicadas en la membrana de la fibra muscular. Este grupo es anormal en el músculo duchenne. Trabajos previos de científicos apoyados por MDA han demostrado que elevar los niveles de GALGT2 en ratones puede ayudar a compensar la pérdida de distrofina y proteger los músculos del daño. Desde que se notificaron estos hallazgos, la terapia génica GALGT2 se ha administrado de manera efectiva a los músculos de las pantorrillas en monos macacos. Ahora, investigadores de Nationwide Children’s Hospital han iniciado un ensayo clínico de escalado de dosis abierto temprano para la terapia dirigida al gen GALGT2 (rAAVrh74.MCK.GALGT2) para pacientes con duchenne.
Además de identificar proteínas como utrofina, biglycan, laminina 111 y GALGT2 que pueden fortalecerse contra la pérdida de distrofina, los científicos están explorando otros métodos para proteger los músculos del daño. Por ejemplo, científicos apoyados por MDA han identificado un compuesto llamado Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) que actúa como sellador de membrana en un modelo de ratón de DMD. En ratones, este compuesto actúa llenando los desgarros en la membrana que resultan del daño. La compañía que está desarrollando Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, está en ensayos clínicos de fase 2 reclutando pacientes, evaluando la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia.
Se ha demostrado que los ataques repetidos de daño que ocurren en el músculo duchenne eventualmente inducen la muerte (necrosis) de las células musculares. Los científicos creen que las terapias que bloquean las señales que contribuyen a la muerte celular pueden usarse algún día para retardar la degeneración muscular y, a su vez, la pérdida de función.
Los investigadores han informado que una enzima llamada prostaglandina D2 sintasa hematopoyética (HPGDS) puede contribuir a la necrosis de las células musculares en Duchenne. Para prevenir la muerte de las células musculares, Taiho Pharmaceuticals está desarrollando un inhibidor de esta HPGDS, el TAS-205. Se demostró que este compuesto reduce la necrosis y mejora la ejecución en un modelo de DMD de ratón. TAS-205 se ha completado la fase 2 de pruebas clínicas en Japón.
Los científicos también han identificado la regulación del calcio en el músculo como una estrategia potencial para la intervención terapéutica. Este enfoque se basa en el hecho de que la acumulación de calcio dentro de una célula, que se cree que ocurre en duchenne, causa la degradación de las proteínas musculares y desencadena la muerte celular. Hay evidencia de que el calcio, de hecho, juega un papel importante en la progresión de la enfermedad en el músculo duchenne, por lo que varios grupos están investigando formas de reducir la acumulación de calcio en las células musculares duchenne.
Combatir la inflamación en el músculo
Durante la reparación muscular saludable, las respuestas inflamatorias se activan y se sabe que ayudan en la limpieza y restauración del músculo dañado. En Duchenne, sin embargo, estas respuestas inflamatorias se activan crónicamente y, por lo tanto, se vuelven perjudiciales para el proceso de reparación. Por lo tanto, los científicos respaldados por MDA están trabajando para comprender e interferir con la inflamación en y alrededor de las fibras musculares que pueden contribuir al curso de la enfermedad duchenne.
Los corticosteroides (como la prednisona y el deflazacort) se usan comúnmente en duchenne para ayudar a preservar la fuerza y la función muscular, para prevenir la escoliosis y para prolongar el tiempo que las personas con duchenne pueden caminar. Se cree que los corticosteroides funcionan, al menos en parte, reduciendo la inflamación. Sin embargo, los corticosteroides también causan efectos secundarios no deseados, como aumento del apetito, aumento de peso, pérdida de masa ósea y cataratas.
La FDA en febrero. el 9 de septiembre de 2017, se aprobó deflazacort (nombre de marca Emflaza) para tratar la duchenne en pacientes de 5 años de edad en adelante. Para obtener más información, consulte la FDA Aprueba Emflaza para el Tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne. Recientemente, la FDA aprobó PTC Therapeutics’ Emflaza para el tratamiento de duchenne en pacientes entre 2 y 5 años de edad.
MDA ha invertido mucho en investigadores que están trabajando en el desarrollo de nuevas terapias antiinflamatorias que tienen menos o menos efectos secundarios graves que los corticosteroides que se usan actualmente. Muchas de estas posibles terapias se están evaluando en ensayos clínicos. Estos incluyen Vamorolona y CAT-1004.
Bloqueo de la fibrosis muscular
A medida que los músculos degeneran en una persona con duchenne, las fibras musculares se reemplazan por grasa y tejido conectivo en un proceso llamado fibrosis. La fibrosis es similar a la cicatrización, y la presencia de tejido fibrótico en el músculo impide el funcionamiento y la reparación adecuados. De hecho, los científicos han observado que la extensión de la fibrosis en el músculo duchenne sigue una función disminuida. Por lo tanto, los investigadores respaldados por MDA están investigando si la función muscular podría estar protegida por medicamentos, denominados antifibróticos, que reducen esta fibrosis. Además, los científicos esperan que la reducción de la fibrosis también ayude a aumentar la eficacia de otras terapias potenciales. MDA ha invertido casi 4 4 millones en investigar el potencial de tales terapias.
El factor de crecimiento del tejido conectivo dirigido (FCG) es un mediador común de la enfermedad fibrótica. MDA ha apoyado el trabajo fundacional que demuestra el beneficio de inhibir el CTGF en un modelo de DMD en ratones. Este trabajo demostró que el CTGF reduce la capacidad de las células musculares dañadas para repararse a sí mismas y promueve la fibrosis muscular, y que la inhibición del CTGF reduce la fibrosis muscular y mejora la función muscular. Sobre la base de este trabajo preclínico, una empresa llamada FibroGen está desarrollando un inhibidor de CTGF, llamado FG-3019. FibroGen ha recibido recientemente autorización de la FDA para comenzar las pruebas clínicas de fase 2 de FG-3019 en DMD y recibió el estatus de medicamento huérfano de la FDA. Además, el FG-3019 también se ha probado en estudios clínicos de fase 2 para fibrosis pulmonar idiopática, en los que se ha demostrado que revierte la fibrosis en un número significativo de pacientes. Actualmente, FibroGen planea un ensayo de fase 3 para la fibrosis pulmonar idiopática en adultos y ancianos.
Maximizar el flujo sanguíneo a los músculos
Las personas con duchenne experimentan un flujo sanguíneo inadecuado a sus músculos mientras hacen ejercicio, lo que puede contribuir a la fatiga y reducir el rendimiento. Por lo tanto, los científicos esperan que los medicamentos que restauran el flujo sanguíneo adecuado a los músculos puedan beneficiar la fuerza y la función muscular.
Los experimentos han demostrado que, cuando falta distrofina en la membrana de la fibra muscular, también falta otra proteína conocida como óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). Esto resulta en una incapacidad de los vasos sanguíneos que irrigan los músculos para dilatarse adecuadamente durante el ejercicio, lo que lleva a la fatiga. Cuando se trató a ratones con deficiencia de nNOS con un inhibidor de la fosfodiesterasa, que dilata los vasos sanguíneos, se eliminó su respuesta exagerada a la fatiga al ejercicio. Los inhibidores de la fosfodiesterasa son una clase de medicamentos que incluyen sildenafil (Viagra) y tadalafil (Cialis), ambos utilizados para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar.
Sobre la base de estos y otros hallazgos, los investigadores han comenzado a investigar la posibilidad de que los inhibidores de la fosfodiesterasa puedan mejorar la función muscular en personas con duchenne o DMO. En 2010, se inició un ensayo respaldado por MDA para probar los efectos del tadalafilo en el flujo sanguíneo a los músculos en hombres con DMO. Este estudio demostró que tadalafilo podía restablecer la regulación normal del flujo sanguíneo tras una dosis única. Se están realizando estudios adicionales para determinar si este efecto conducirá a una mejor función muscular en la DMO.
Un estudio posterior realizado en duchenne encontró que el tratamiento con sildenafilo o tadalafilo restaura el flujo sanguíneo a los músculos durante el ejercicio o el descanso en pacientes duchenne. Se planean estudios clínicos adicionales para determinar si este aumento del flujo sanguíneo se traducirá en un aumento de la función muscular en Duchenne.
Cabe destacar que algunas investigaciones se han centrado en los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa en la función cardíaca en DMD y BMD. Desafortunadamente, un ensayo con sildenafilo demostró que era poco probable que ayudara a la función cardíaca en estos grupos de pacientes. Un segundo estudio con sildenafilo, que había reclutado a un pequeño número de participantes, de hecho se suspendió debido a la preocupación sobre el posible impacto negativo en la función cardíaca en adultos con DMD y DMO. Debido al pequeño tamaño del estudio, quedan dudas sobre si el sildenafil es de hecho inseguro para el corazón de la DMO.
Los científicos también están explorando el efecto de modificar el flujo sanguíneo en el DMD y el músculo DMO con óxido nítrico. El óxido nítrico es el producto de una enzima llamada óxido nítrico sintasa. nNOS (que está ausente en el músculo DMD y DMO) y funciona de manera similar a los inhibidores de la fosfodiesterasa descritos anteriormente.
Finalmente, investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai están estudiando actualmente los efectos del nitrato de sodio, un donante de óxido nítrico, en personas con DMO en dos ensayos clínicos separados. El primer ensayo es un estudio de fase 2-3 para determinar si el nitrato de sodio mejora el flujo sanguíneo al músculo, como se ha demostrado que lo hacen los inhibidores de la fosfodiesterasa. El segundo es un estudio clínico de fase 1 para determinar si hay un beneficio funcional para el músculo que resulta del tratamiento con nitrato de sodio.
Proteger el corazón con deficiencia de distrofina
DMD el músculo cardíaco, al igual que el músculo esquelético, es más susceptible al daño porque le falta distrofina, un componente estructural importante de la membrana celular. Como resultado, algunos pacientes pueden desarrollar miocardiopatía o daño cardíaco que debilita la capacidad del corazón para contraerse y bombear sangre.
Para abordar la miocardiopatía asociada a duchenne, los investigadores están aplicando agresivamente varias estrategias para mantener o mejorar la función cardíaca. Están probando medicamentos ya existentes para determinar sus posibles beneficios en el corazón afectado por DMD y realizando investigaciones para encontrar nuevos enfoques para tratar específicamente el corazón con deficiencia de distrofina.
Debido a que se han desarrollado varios medicamentos para la cardiomiopatía a lo largo de los años para tratar la insuficiencia cardíaca en pacientes mayores, los médicos ya tienen algunas herramientas a su disposición para tratar el corazón duchenne. Estas terapias se centran en formas de reducir la carga del corazón que bombea. Con ese fin, los médicos pueden recetar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) que hacen que los vasos sanguíneos se abran de par en par y, por lo tanto, reducen la resistencia a la acción de bombeo del corazón. Los médicos también pueden recetar diuréticos para eliminar el exceso de agua de la sangre, de modo que haya menos volumen para que el corazón bombee. Por último, los médicos pueden recetar betabloqueantes para disminuir la frecuencia cardíaca, dando al corazón duchenne tiempo suficiente para vaciarse y rellenarse con cada latido para que pueda bombear sangre de manera más eficiente.
Los investigadores continúan estudiando los medicamentos existentes para determinar el mejor régimen para preservar la función cardíaca en Duchenne. Actualmente, varios estudios clínicos están dirigidos a determinar la mejor combinación y dosis para prevenir el deterioro de la función cardíaca. Estos incluyen estudios de la eficacia relativa de los antagonistas de los receptores de aldosterona llamados espironolactona y eplerinona, que son diuréticos. Este es un estudio clínico de fase 3 dirigido por el Dr. Subha Raman de la Universidad Estatal de Ohio. El trabajo previo de este grupo demostró que el tratamiento con eplerinona (junto con inhibidores de la ECA o ARA II) desaceleró la disminución de la función cardíaca en niños con duchenne en el transcurso de un año. Otros estudios que investigan el régimen farmacológico óptimo para ralentizar el deterioro cardíaco en Duchenne incluyen un estudio de fase 4 en Italia que compara los efectos del carvedilol (un bloqueador beta) con el Ramipril (un inhibidor de la ECA) y un estudio de fase 3 en Francia que examina los efectos del nebivolol (un bloqueador beta).
Una terapia prometedora y completamente nueva en desarrollo específicamente para duchenne se llama CAP-1002 y está siendo desarrollada por Capricor Therapeutics. CAP-1002 es una terapia basada en células madre cardíacas derivadas de tejido cardíaco de un donante. Los investigadores tienen como objetivo trasplantar estas células madre terapéuticas a personas con duchenne con la esperanza de que las células promuevan la regeneración del tejido muscular. Actualmente, Capricor está llevando a cabo un ensayo clínico para evaluar la capacidad potencial de CAP-1002 para beneficiar la función del músculo esquelético en niños y hombres jóvenes con duchenne. En julio de 2019, Capricor Therapeutics publicó datos provisionales de eficiencia y eventos adversos de los ensayos clínicos de fase 2 (HOPE-2). Capricor Therapeutics informó de mejores resultados clínicamente relevantes, como la fuerza diafragmática, de las extremidades superiores y de la mano. En diciembre de 2018, Capricor suspendió voluntariamente la dosis después de que dos pacientes de los ensayos HOPE tuvieran un evento adverso grave en forma de reacción inmunitaria inmediata. Como resultado, Capricor inició un régimen de pretratamiento que incluía antihistamínicos y esteroides, para reducir la posibilidad de efectos secundarios graves. En consecuencia, en HOPE-2, solo se observó un efecto secundario grave que requirió observación nocturna.
PhaseBio Pharmaceuticals está desarrollando otra nueva terapia, llamada PB1046. PB1046 es una versión diseñada del péptido intestinal vasoactivo (VIP), un neuropéptido que ha demostrado ser ionotrópico (aumenta la contracción del corazón) y lusitópico (acelera la relajación del corazón). También se ha demostrado que el VIP previene la fibrosis y la inflamación en el músculo cardíaco y esquelético. PhaseBio ha notificado que su versión diseñada de VIP, PB1046, ralentizó el deterioro funcional cardíaco en dos modelos de DUCHENNE en ratones y mostró datos de seguridad positivos en un ensayo clínico con voluntarios que tenían hipertensión esencial. PB1046 tiene estatus de medicamento huérfano para cardiomiopatías; hipertensión arterial pulmonar. Actualmente, PB1046 se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para cardiomiopatías, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial pulmonar.