Doxiciclina-Doryx
La doxiciclina es actualmente la tetraciclina más utilizada y es considerada un medicamento esencial por la Organización Mundial de la Salud. Aunque algunas tetraciclinas se han sintetizado químicamente, generalmente no están disponibles en cantidades comerciales.
El enfoque industrial para la preparación de doxiciclina se basa en modificaciones químicas de tetraciclinas de fermentación—oxitetraciclina (30.2.2) o metaciclina (30.2.5). Oxitetraciclina (30.2.2) es un material de partida importante para la producción de doxiciclina.
Uno de los primeros enfoques es la hidrogenación de oxitetraciclina (30.2.2) sobre un catalizador de Hr/C al 5% para producir la doxiciclina deseada (30.2.8) (Esquema 30.1.).
Otro enfoque llegó con la observación de que la interacción de la oxitetraciclina con la N-clorosuccinimida en un solvente como el 1,2-dimetoxietano da lugar a la formación del 11α-clorotetraciclina-6,12-hemicetal (30.2.9), que al deshidratarse con fluoruro de hidrógeno líquido produjo 6-metilen-11α-cloro tetraciclina (30.2.11). Se deshalogenan fácilmente en condiciones leves utilizando hidrosulfito de sodio a metaciclina (30.2.5) .
Otra forma de preparar la metaciclina consiste en añadir complejo piridina-SO3 a la oxitetraciclina (30.2.2), que produce éster de ácido 6,12-hemicetal-12-sulfúrico de 5-oxitetraciclina (30.2.10), que en un estudio con HF líquido produjo la metaciclina deseada (30.2.5). El HF podría ser reemplazado por otros ácidos deshidratantes. La metaciclina obtenida reacciona con los mercaptanos, particularmente con el benceno tiol para producir aductos (30.2.12), que en la reducción del catalizador Raney-Ni dio la doxiciclina deseada (30.2.8) (véase el esquema 30.1.).
Esquema de 30.1. La síntesis de doxiciclina.
Para la preparación de doxiciclina y otras α-6-desoxitetraciclinas, la hidrogenación catalítica directa de los correspondientes intermedios de 6-metileno (30.2.9) y (30.2.10), donde se demostró que la reducción de los derivados 6-metilen-11a-cloro de las tetraciclinas con catalizadores Rh dio altos rendimientos y no atacó al grupo 7-halo, mientras que la Pd deshalogenó la posición 7 (véase el Esquema 30.1.).
Los esfuerzos posteriores se han dirigido al desarrollo de síntesis para producir las 6-desoxitetraciclinas en mayores rendimientos y con mayor estereoselectividad de formación de los epímeros α deseados. También se ha revelado el uso de otros metales nobles o composiciones de sales de metales nobles como catalizadores de hidrogenación heterogéneos en la producción de doxiciclina . Se ha discutido el uso de cloruro de rodio/trifenilfosfina (catalizador de Wilkinson) y complejos similares como catalizadores de hidrogenación homogéneos y estereoespecíficos en la producción de doxiciclina y otras α-6-desoxi-5-oxitetraciclinas .
Las tetraciclinas, que están construidas de cuatro anillos de seis miembros fusionados linealmente con una alta densidad de grupos funcionales polares y complejidad estereoquímica, han sido un gran desafío para los químicos orgánicos, que han dirigido mucho el énfasis de la investigación hacia la síntesis total de tetraciclinas.
La tarea se está volviendo extremadamente difícil, teniendo en cuenta la sensibilidad química de estas moléculas, su labilidad en medios ácidos y básicos.
La primera síntesis total de 22 pasos de 6-des-metil-6-desoxitetraciclina racémica con un rendimiento global de 0.el 003% fue reportado en 1962 por el legendario Woodward y sus colegas . La primera síntesis enantioselectiva de (-)-tetraciclina en 34 pasos fue reportada por Tatsuda y colegas con un rendimiento total del 0,002%. Otros enfoques de la síntesis de tetraciclina fueron demostrados por Shemyakin, Muxfeldt (22 pasos, 0,06% de rendimiento) , Stork y Myers . Se ha revisado la química inicial de las tetraciclinas .
La síntesis de doxiciclina de Myers (30.2.8) comenzó por la hidroxilación microbiana de células enteras del ácido benzoico (30.2.13) utilizando una cepa mutante de A. eutrophus B9, que produjo el diol (30.2.14) con un exceso enantiomérico superior al 95% y un rendimiento del 79%. La epoxidación del producto obtenido con ácido m-cloroperbenzoico proporcionó el epóxido (30.2.15), cuya esterificación con trimetilsilildiazometano, seguida de bissililación e isomerización concomitante de epóxido en presencia de terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato proporcionó el éster epoxi (30.2.16).
El reactivo organolitio obtenido a partir de 3-benciloxi-5-dimetilaminometilisoxazol (30.2.17) y n-butilitio, se reaccionó con éster epoxi obtenido (30.2.16), formando la cetona (30.2.18).
Uno de los pasos clave en esta síntesis es la ciclización lograda mediante el calentamiento de la cetona (30.2.18) con triflato de litio a 60°C, seguido de la eliminación selectiva del grupo alílico silil éter con ácido trifluoroacético, que produjo el compuesto (30.2.19). Se cree que estas transformaciones implican la apertura inicial SN-primer del epóxido alílico por el grupo amino N, N-dimetilo, con la formación de iluro correspondiente seguida de un reordenamiento sigmatrópico, un proceso que recuerda al reordenamiento Sommelet-Hauser.
El siguiente paso incluyó la sustitución del grupo hidroxilo alílico secundario de (30.2.19) por un grupo tiofenilo con retención estereoquímica neta. Para ello, se añadieron trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono a una solución de alcohol alílico en acetonitrilo. El bromuro alílico resultante se reaccionó con bencenotiol en presencia de trietilamina para producir el éter tiol alílico deseado (30.2.20). La sulfoxidación diastereoselectiva con un oxidante quiral ( – ) – oxaziridina (30.2.21) dio sulfóxido alílico (30.2.22), que se sometió a un reordenamiento de Evans con 2,3 sigmatrópicos utilizando el reactivo estándar trimetilfosfito en metanol. Esta reacción produjo un nuevo alcohol alílico (30.2.23).
Después de proteger el grupo hidroxilo en el alcohol obtenido (30.2.23) con cloroformato de bencilo, se eliminó el grupo terc-butildimetilsililo sintetizado (30.2.24) utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en ácido acético para producir diol (30.2.25). El producto se oxidó con ácido 2-iodoxibenzoico en dimetilsulfóxido para producir (30.2.26). El grupo hidroxilo restante se volvió a proteger con trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y el compuesto obtenido (30.2.27) se acopló con fenil 2-etil-6-hidroxibenzoato de litio protegido por Boc (30.2.28) en presencia de N,N,N’N’-tetrametiletilendiamina.
El producto de acoplamiento tetracíclico de la ciclización de Michael-Claisen (30.2.29) se aisló cromatográficamente como un único diastereómero. Tras la desprotección de los grupos hidroxilos con solución de HF-acetonitrilo, el compuesto (30.2.30) se sometió a una desprotección reductiva final posterior utilizando hidrógeno sobre catalizador de paladio, que produjo la doxiciclina deseada (30.2.8) (Esquema 30.2.).
Esquema de 30.2. Síntesis de doxiciclina de Myers.
Estas secuencias sintéticas permiten la preparación de cantidades de 5 a 20 mg de diferentes análogos de tetraciclina.
Aunque muchos antibióticos de tetraciclina se han sintetizado químicamente, generalmente no están disponibles en cantidades comerciales.
La doxiciclina es actualmente la tetraciclina más utilizada y es considerada un medicamento esencial por la Organización Mundial de la Salud y se ha utilizado en medicina durante más de 40 años. Tiene una variedad de aplicaciones para infecciones respiratorias y genitourinarias comunes, pero también entre infecciones atípicas, como la malaria, las infecciones rickettsiales, la leptospirosis, la brucelosis y algunos de los agentes bioterroristas, incluida la actividad citostática y citotóxica del ántrax, como se muestra contra líneas celulares de diversos orígenes tumorales. Es un fármaco bien tolerado que es bacteriostático y que generalmente se administra a una dosis de 100 mg al día o dos veces al día. Se absorbe bien y, en general, tiene una buena penetración en los tejidos. La semivida sérica es de 18 a 22 horas, dependiendo de la dosis. Los principales efectos secundarios son gastrointestinales y dermatológicos y generalmente está contraindicado en el embarazo o la infancia .