Musashi fue comisionado en Nagasaki el 5 de agosto de 1942, y asignado a la 1ª División de Acorazados junto con Yamato, Nagato y Mutsu. A partir de cinco días después, el barco llevó a cabo pruebas de maquinaria y manejo de aeronaves cerca de Hashirajima. Su armamento secundario de doce cañones de 127 mm, 12 monturas triples de 25 mm y cuatro de 13,2 mm (0.ametralladoras antiaéreas de 52 pulgadas fueron instaladas del 3 al 28 de septiembre de 1942 en Kure, así como un radar Tipo 21. El barco estuvo funcionando el resto del año. Arima fue ascendido a contraalmirante el 1 de noviembre.
Musashi fue asignado a la Flota Combinada, comandada por el Almirante Isoroku Yamamoto, el 15 de enero de 1943 y navegó hacia Truk tres días después, llegando el 22 de enero. El 11 de febrero, reemplazó a su buque gemelo Yamato como buque insignia de la flota. El 3 de abril, Yamamoto dejó Musashi y voló a Rabaul, Nueva Bretaña, para dirigir personalmente la «Operación I-Go», una ofensiva aérea japonesa en las Islas Salomón. Sus órdenes fueron interceptadas y descifradas por arte de Magia, y los cazas estadounidenses Lockheed P-38 Lightning derribaron su avión y lo mataron en la Operación Venganza mientras se dirigía de Nueva Bretaña a Ballale, Bougainville. El 23 de abril, sus restos cremados fueron transportados de vuelta a Truk y colocados en su camarote a bordo de Musashi.
El 17 de mayo, en respuesta a los ataques estadounidenses en la Isla Attu, Musashi—junto con el portaaviones Hiyō, dos cruceros pesados, y nueve destructores, enviados al Pacífico norte. Cuando no se hizo contacto con las fuerzas estadounidenses, los barcos zarparon a Kure el 23 de mayo, donde las cenizas de Yamamoto fueron sacadas del barco en preparación para un funeral oficial de Estado. Inmediatamente después, la fuerza de tarea de Musashi fue reforzada significativamente para contraatacar a las fuerzas navales estadounidenses frente a Attu, pero la isla fue capturada antes de que la fuerza pudiera intervenir. El 9 de junio, Arima fue relevado por el capitán Keizō Komura. El 24 de junio, mientras estaba siendo revisado en el Arsenal Naval de Yokosuka, Musashi fue visitado por el emperador Hirohito y oficiales navales de alto rango. Del 1 al 8 de julio, el buque fue equipado con un par de radares Tipo 22 en Kure. Zarpó para Truk el 30 de julio y llegó allí seis días después, donde retomó su posición como buque insignia de la flota del Almirante Mineichi Koga.
A mediados de octubre, en respuesta a las sospechas de incursiones estadounidenses planeadas en la Isla Wake, Musashi dirigió una gran flota—tres portaaviones, seis acorazados y 11 cruceros—para interceptar a las fuerzas estadounidenses, pero no pudo hacer contacto y regresó a Truk el 26 de octubre. Pasó el resto de 1943 en la laguna Truk. Komura fue ascendido a contraalmirante el 1 de noviembre y transferido a la 3ª Flota el 7 de diciembre como Jefe de Estado Mayor, asumiendo el mando de Musashi el capitán Bunji Asakura.
El barco permaneció en la Laguna Truk hasta el 10 de febrero de 1944, cuando regresó Yokosuka. El 24 de febrero, Musashi zarpó hacia Palaos, llevando un batallón del Ejército Imperial Japonés y otro de Fuerzas Especiales de Desembarco Naval y su equipo. Después de perder la mayor parte de su carga de cubierta durante un tifón, llegó a Palau el 29 de febrero y permaneció allí durante el mes siguiente. El 29 de marzo, Musashi partió de Palau al amparo de la oscuridad para evitar un ataque aéreo esperado, y se encontró con el submarino USS Tunny, que disparó seis torpedos contra el acorazado; cinco de ellos fallaron, pero el sexto hizo un agujero de 5,8 metros (19 pies) de diámetro cerca de la proa, inundándolo con 3000 toneladas de agua. El torpedo golpeado mató a siete tripulantes e hirió a otros once. Después de reparaciones temporales, Musashi zarpó hacia Japón más tarde esa noche y llegó al Arsenal Naval de Kure el 3 de abril. Del 10 al 22 de abril, fue reparado, mientras que su armamento antiaéreo se incrementó sustancialmente en el espacio liberado por la eliminación de las torretas triples montadas en vigas de 6,1 pulgadas (155 mm). Cuando se desacopló el 22 de abril, la batería secundaria del barco estaba compuesta por seis cañones de 15,5 cm, veinticuatro cañones de 12,7 cm, ciento treinta cañones de 25 mm y cuatro ametralladoras de 13,2 mm. También recibió nuevos radares (que todavía eran primitivos en comparación con los equipos estadounidenses), y se instalaron rieles de carga profunda en su cola de abanico.
En mayo de 1944, Asakura fue ascendido a contralmirante y Musashi partió de Kure hacia Okinawa el 10 de mayo, y luego hacia Tawi-Tawi el 12 de mayo. Fue asignado a la 1ª Flota Móvil, bajo el mando del Vicealmirante Jisaburō Ozawa, con su hermana. El 10 de junio, los acorazados partieron de Tawi-Tawi hacia Batjan bajo el mando del vicealmirante Matome Ugaki, en preparación para la Operación Kon, un contraataque planeado contra la invasión estadounidense de Biak. Dos días después, cuando Ugaki se enteró de los ataques estadounidenses a Saipán, su fuerza fue desviada a las Islas Marianas. Después de reunirse con la fuerza principal de Ozawa el 16 de junio, los acorazados fueron asignados a la 2ª Flota del Vicealmirante Takeo Kurita. Durante la Batalla del Mar de Filipinas, Musashi no fue atacado. Tras la desastrosa derrota de Japón en la batalla (también conocida como el «Gran Tiro de Pavo de las Marianas»), la Segunda Flota regresó a Japón. El 8 de julio, Musashi y su hermana embarcaron 3.522 hombres y equipo del 106.º Regimiento de Infantería de la 49. ª División de Infantería del Ejército y navegaron hacia la Isla Lingga, a donde llegaron el 17 de julio.
Batalla del Golfo de Leyte
El capitán Toshihira Inoguchi relevó a Asakura al mando de Musashi el 12 de Agosto de 1944 y fue ascendido a contraalmirante el 15 de octubre. Tres días más tarde, zarpó hacia la Bahía de Brunei, Borneo, para unirse a la principal flota japonesa en preparación para la «Operación Sho-1», el contraataque planeado contra los desembarcos estadounidenses en Leyte. El plan japonés requería que las fuerzas de portaaviones de Ozawa atrajeran a las flotas de portaaviones estadounidenses al norte de Leyte para que la 1.ª Fuerza de Desvío de Kurita (también conocida como la Fuerza Central) pudiera entrar en el Golfo de Leyte y destruir las fuerzas estadounidenses que desembarcaran en la isla. Musashi, junto con el resto de la fuerza de Kurita, partió de Brunéi hacia Filipinas el 22 de octubre.
Al día siguiente, el submarino USS Dace torpedeó y hundió al crucero pesado Maya cerca de Palawan. El destructor Akishimo rescató a 769 sobrevivientes y los transfirió a Musashi más tarde ese mismo día.
Pérdida en el mar de Sibuyan
El 24 de octubre, mientras transitaban por el mar de Sibuyan, los barcos de Kurita fueron avistados por un avión de reconocimiento del portaaviones USS Intrepid. Poco más de dos horas después, el acorazado fue atacado por ocho bombarderos en picado Curtiss SB2C Helldiver de Intrepid a las 10:27. Una bomba de 230 kg (500 libras) golpeó el techo de la torreta No.1, sin penetrar. Dos minutos más tarde, Musashi fue golpeado a estribor en medio de la nave por un torpedo de un Grumman TBF Avenger, también de Intrepid. El barco tomó 3.000 toneladas largas (3.000 t) de agua y un 5.lista de 5 grados a estribor que más tarde se redujo a 1 grado mediante compartimentos de contraflujo en el lado opuesto. Durante este ataque dos Vengadores fueron derribados.
Una hora y media más tarde, otros ocho Helldivers de Intrepid atacaron a Musashi de nuevo. Una bomba golpeó la cubierta superior y no detonó; otra golpeó el lado de babor de la cubierta y penetró en dos cubiertas antes de explotar por encima de una de las salas de máquinas. Fragmentos rompieron una tubería de vapor en la sala de máquinas y forzaron su abandono, así como el de la sala de calderas adyacente. La potencia se perdió en el eje de hélice a babor y la velocidad del barco cayó a 22 nudos (41 km/h; 25 mph). Fuego antiaéreo derribó a dos Helldivers durante este ataque. Tres minutos más tarde, nueve Vengadores atacaron desde ambos lados de la nave, anotando tres impactos de torpedos en el lado de babor. Una impactó en la torreta No. 1, la segunda inundó una sala de máquinas hidráulicas forzando a las torretas principales a cambiar a bombas hidráulicas auxiliares, y la tercera inundó otra sala de máquinas. Más contraflujo redujo la lista a un grado a babor, pero el grado de inundación redujo el francobordo delantero del barco en 6 pies (1,8 m). Durante este ataque, Musashi disparó proyectiles antiaéreos sanshikidan desde su armamento principal; un proyectil detonó en el cañón central de la Torreta No.1, posiblemente debido a un fragmento de bomba en el cañón, y destruyó la maquinaria elevadora de la torreta.
Al 13:31, el barco fue atacado por 29 aviones de los portaaviones Essex y Lexington. Dos cazas Grumman F6F Hellcat ametrallaron la cubierta del barco y Helldivers anotó cuatro impactos de bomba más cerca de sus torretas delanteras. Musashi fue alcanzado por cuatro torpedos más, tres de los cuales estaban al frente de la torreta No.1, causando grandes inundaciones. El barco estaba ahora a un grado de estribor, y había tomado tanta agua que su proa ahora estaba a 13 pies (4,0 m) y su velocidad se había reducido a 20 nudos (37 km/h; 23 mph). Dos horas más tarde, nueve Helldivers del Enterprise atacaron con bombas perforadoras de blindaje de 1.000 libras (450 kg), anotando cuatro impactos. El barco fue golpeado por tres torpedos más, abriendo su proa de estribor y reduciendo su velocidad a 13 nudos (24 km/h; 15 mph). A las 15:25, Musashi fue atacado por 37 aviones de Intrepid, el portaaviones Franklin y el portaaviones ligero Cabot. La nave fue alcanzada por 13 bombas y 11 torpedos más durante este ataque para la pérdida de tres Vengadores y tres Helldivers. Su velocidad se redujo a 6 nudos (11 km/h; 6.9 mph), su motor de dirección principal se apagó temporalmente y su timón se atascó brevemente 15 grados a babor. El contraflujo redujo su lista a seis grados a babor de su máximo anterior de diez grados. Musashi había sido alcanzado por un total estimado de 19 torpedos y 17 bombas.
Kurita dejó a Musashi para valerse por sí misma a las 15:30, y se encontró con ella de nuevo a las 16:21 después de revertir el curso. El barco se dirigía hacia el norte, con una lista de 10 grados a babor, bajando 26 pies (7,9 m) en la proa con su castillo de proa inundado. Detalló un crucero pesado y dos destructores para escoltarla mientras se hacían esfuerzos frenéticos para corregir su lista, incluida la inundación de otra sala de máquinas y algunas salas de calderas. Sus motores se detuvieron antes de que pudiera ser varada. A las 19:15 su lista alcanzó los 12 grados y se ordenó a su tripulación que se preparara para abandonar el barco, lo que hicieron quince minutos más tarde cuando la lista alcanzó los 30 grados. Musashi volcó a las 19:36 y se hundió en 4.430 pies (1.350 m) a 13°07’N 122°32’E / 13.117°N 122.533°Ecoordinaciones: 13°07’N 122°32’E / 13.117°N 122.533°E. Inoguchi decidió hundirse con su barco; 1.376 de sus 2.399 tripulantes fueron rescatados. Alrededor de la mitad de sus sobrevivientes fueron evacuados a Japón, y el resto participó en la defensa de Filipinas. El destructor Shimakaze rescató a 635 sobrevivientes de Maya de Musashi.