Resumen
Antecedentes. Hay ensayos controlados aleatorios limitados de suplementación oral de vitamina D en psoriasis, especialmente en Asia, y los resultados no son concluyentes. Objetivo. Investigar el efecto clínico de la suplementación oral con vitamina D en la psoriasis. Método. Los pacientes con psoriasis fueron aleatorizados para recibir 60.000 UI de vitamina D2 o pastillas de placebo de aspecto similar una vez cada 2 semanas durante 6 meses. El resultado primario fue la mejoría de la puntuación del Índice de Gravedad y Área de Psoriasis (PASI) a los 3 y 6 meses después del tratamiento. Se monitorizaron los niveles séricos de 25(OH)D, calcio, fosfato, hormona paratiroidea, proteína C reactiva y eventos adversos. En el análisis estadístico se utilizaron la prueba de chi-cuadrado, la prueba exacta de Fisher, la prueba t de Student y el análisis de correlación de Spearman. Resultado. De 50 sujetos examinados, 45 fueron elegibles y aleatorizados al grupo de vitamina D2 oral (n=23) o al grupo placebo (n=22). En el momento de la inscripción, el puntaje PASI promedio fue de 4,45 y 26.el 7% de los pacientes tenían deficiencia de vitamina D. A los 3 meses, el grupo de vitamina D2 oral tuvo una mejoría PASI significativamente mayor que el grupo de placebo (mejoría PASI media: 1,43 frente a -0,33, valor p=0,034; mejoría PASI media: 34,21 frente a -1,85%, valor p=0,039). El nivel sérico medio de 25(OH)D fue significativamente más alto en el grupo de vitamina D oral que en el grupo de placebo (27,4 vs.22,4 ng/ml, valor de p=0,029). Las concentraciones séricas de 25(OH)D se correlacionaron significativamente inversamente con las puntuaciones PASI en el seguimiento de 6 meses. En general, no se observó ningún acontecimiento adverso importante. Conclusion. La suplementación oral de vitamina D2 en pacientes con psoriasis aumentó el nivel sérico de vitamina D y mejoró significativamente el resultado del tratamiento sin aumentar los eventos adversos. Registro de Prueba. Este ensayo está registrado en el Registro Tailandés de Ensayos Clínicos TCTR20180613001.
1. Antecedentes
La psoriasis es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica mediada por el sistema inmunitario que tiene una patogénesis compleja. Las lesiones psoriásicas de la piel son el resultado de una epidermis hiperproliferativa con diferenciación anormal. El infiltrado inflamatorio consiste principalmente en células dendríticas, macrófagos y células T en la dermis . La piel sirve tanto como un sitio de biosíntesis de vitamina D como un órgano diana para la actividad de la vitamina D. La vitamina D tiene un papel en el metabolismo óseo y cálcico, y es importante en la regulación de la proliferación, diferenciación y apoptosis de queratinocitos. Las investigaciones clínicas y de laboratorio confirmaron que la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)2D3) es eficaz para promover la diferenciación terminal y disminuir la proliferación de queratinocitos humanos cultivados de forma dependiente de la dosis . Además, la vitamina D tiene un papel en la inhibición de la proliferación de células T e inducción de células T reguladoras . Los análogos tópicos de la vitamina D se han estudiado desde 1985 y han demostrado su eficacia en la psoriasis; por lo tanto, se han utilizado como terapia estándar durante décadas .
La psoriasis es un trastorno inflamatorio multisistémico con múltiples comorbilidades asociadas, como artritis psoriásica, obesidad, síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares . Varios estudios mostraron que los niveles circulantes de 25 hidroxivitamina D (25(OH)D) fueron significativamente más bajos entre los pacientes con psoriasis que entre los controles sanos . El metabolismo anormal de la vitamina D puede desempeñar un papel en la patogénesis de la psoriasis . Hasta la fecha, los datos sobre el efecto de la vitamina D en pacientes asiáticos con psoriasis son limitados. Por lo tanto, realizamos un estudio para evaluar su eficacia contra la psoriasis en pacientes tailandeses y su efecto sobre el metabolismo de la vitamina D.
2. Pacientes y métodos
Este estudio fue aprobado por nuestro comité de ética local y se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Tailandia, con el número de estudio TCTR20180613001. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se realizó de acuerdo con la guía de buenas prácticas clínicas, así como con la Declaración de Helsinki. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que se llevó a cabo entre noviembre de 2016 y noviembre de 2017 en el Hospital Universitario de Thammasat en la Conurbación del Norte de Bangkok, Tailandia. En el estudio se incluyeron cincuenta pacientes que no habían respondido satisfactoriamente a su tratamiento psoriásico simultáneo. Cuarenta y cinco pacientes fueron elegibles. Los criterios de inclusión fueron los pacientes con psoriasis crónica tipo placa, los de 18 a 70 años y los pacientes con psoriasis leve (puntuación del Índice de Gravedad y Área de psoriasis <10). Los criterios de exclusión fueron los pacientes que recibían terapia sistémica o fototerapia en la actualidad o recientemente dentro de los 30 días anteriores al reclutamiento; aquellos con insuficiencia hepática, insuficiencia renal y cáncer; aquellos que reciben medicamentos inmunosupresores o quimioterapia, vitamina D, un suplemento de calcio, bifosfonatos, agentes antiepilépticos y anticoagulantes; aquellos con antecedentes de hipercalcemia, nefrolitiasis y enfermedad paratiroidea; mujeres embarazadas y mujeres que amamantan.
2.1. Régimen terapéutico
Los pacientes fueron aleatorizados utilizando un bloque generado por computadora de cuatro para recibir vitamina D2 oral (cápsulas de calciferol, Dispensario Británico, Samutprakarn, Tailandia) o un placebo. La intervención consistió en tres cápsulas de vitamina D2 (20.000 UI/cápsula) cada 2 semanas durante 6 meses. Los participantes en el grupo de placebo recibieron tres píldoras de placebo de aspecto idéntico cada 2 semanas durante 6 meses. Los investigadores, los médicos tratantes y los pacientes estaban ciegos a la asignación del tratamiento. No hubo cambios en el régimen de tratamiento psoriásico actual del paciente, aparte de la intervención estudiada, durante el periodo de estudio.
3. Resultados y seguimiento
3.1. Resultados primarios y Secundarios
El resultado primario fue la mejora de la puntuación PASI después de 3 y 6 meses de tratamiento continuo. Los resultados secundarios fueron la prevalencia de deficiencia e insuficiencia de vitamina D entre los participantes y la mejoría de la concentración sérica de 25(OH)D a los 3 y 6 meses después del tratamiento. La deficiencia de vitamina D se definió como un nivel sérico de 25(OH) vitamina D <20 ng/ml, y la insuficiencia de vitamina D como un nivel sérico de 25(OH) vitamina D de 21-29 ng/ml . Las concentraciones séricas de 25(OH)D se evaluaron mediante el método de quimioluminiscencia. Los cambios en otros parámetros de laboratorio, incluyendo calcio sérico, fosfato, hormona paratiroidea y proteína C reactiva (PCR), se monitorizaron a los 3 y 6 meses durante el periodo de tratamiento. También se vigilaron los efectos adversos.
3.2. Seguimiento
En la visita inicial, se registró la exposición solar basal, la ingesta dietética de vitamina D de los alimentos, el índice de masa corporal (IMC), la comorbilidad y los medicamentos actuales, incluidos los medicamentos para la psoriasis, mediante un cuestionario. Las lesiones psoriásicas fueron fotografiadas y las puntuaciones PASI fueron evaluadas por un dermatólogo al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses. Se registraron niveles séricos de 25(OH)D, hormona paratiroidea, calcio, fósforo, creatinina y PCR al inicio, a los 3 y 6 meses. Se buscaron reacciones adversas clínicas (EA) en las visitas de seguimiento. Un EA se definió como la aparición de un nuevo síntoma o signo o la exacerbación de un síntoma o signo presente en el momento basal. Durante el estudio, se realizaron recordatorios por teléfono quincenales para cada paciente para monitorear el cumplimiento y evaluar cualquier cambio de medicamentos.
4. Análisis estadístico
Se calculó el tamaño de la muestra con un error de tipo I del 95% y una potencia del 90%. El porcentaje medio esperado de cambio PASI en el grupo de vitamina D oral fue del 50% según Pérez A. et al. estudio . Se estimó que el porcentaje medio de cambio en el PASI en el grupo placebo era del 25%. Considerando una tasa de abandono del 25%, el número total de población de estudio requerida fue de 46.
Las mejoras de las puntuaciones PASI en ambos grupos se analizaron mediante el análisis por intención de tratar. Las comparaciones entre las mejorías medias de los puntajes PASI en ambos grupos se analizaron utilizando la prueba t de Student, la prueba de chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher, y las características demográficas y las frecuencias de los efectos secundarios se compararon entre los grupos utilizando la prueba t de Student. La correlación entre el nivel sérico de 25(OH)D y la puntuación PASI se determinó mediante el análisis de correlación rho de Spearman. Se utilizó la prueba de Mantel Haenszel para comparar proporciones dentro de los grupos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS, versión 22.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.). La significación estadística se definió como un valor de p <0,05.
5. Resultados
Se seleccionaron cincuenta pacientes. Se excluyeron cinco pacientes, de los cuales 3 declinaron participar y 2 estaban tomando agentes inmunosupresores sistémicos debido a su historia clínica. Finalmente, 45 pacientes fueron elegibles y aleatorizados al grupo de vitamina D (23 pacientes) o al grupo placebo (22 pacientes) (Figura 1).
Diagrama de reclutamiento de pacientes.
Los datos demográficos y característicos basales de los pacientes se resumen en la Tabla 1. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la edad media, el IMC y los medicamentos utilizados para la psoriasis entre los grupos. Los niveles séricos basales medios de 25(OH)D no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos (grupo de vitamina D: 24,77±5,42 ng/ml versus grupo placebo: 24,13±7,74 ng/ml, p=0,75). Poco más de un cuarto de los pacientes (26,7%) tenían deficiencia de vitamina D en el momento de la inscripción, y más de la mitad de los pacientes (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); using the serum circulating 25-hydroxyvitamin D level, BMI: body mass index, LCD: Liquor Carbonis Detergens, PASI: Psoriasis Area and Severity Index, and CRP: C-reactive protein.
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5.1. Eficacia de la vitamina D2 oral en Psoriasis
En el seguimiento de 3 meses, la puntuación media del PASI en el grupo de vitamina D disminuyó de 4,68±3,12 a 3,11±2,43, lo que representó una mejoría del 34,21±35,24%, mientras que la puntuación media del PASI en el grupo de placebo aumentó de 4,21±2,53 a 4,73±3,94, lo que representó un empeoramiento de las lesiones de -1,85 ±66,73% (Tabla 2). En el grupo de vitamina D oral, el 38,1% alcanzó PASI50 y el 14,3% alcanzó PASI75, mientras que en el grupo placebo, el 11,8% alcanzó PASI50 y el 11,8% alcanzó PASI75, igualmente. El grupo de vitamina D tuvo una mejoría PASI significativamente mayor que el grupo de placebo (p=0.039) (figura 2). Esta mejoría persistió en los pacientes del grupo de la vitamina D. Dos pacientes del grupo placebo fueron excluidos durante el periodo de estudio debido al empeoramiento de la psoriasis. Uno de ellos requirió fototerapia y otro necesitó medicación adicional para controlar la enfermedad.
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PASI, Psoriasis Area and Severity Index; SD, standard deviation.
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Mean percentage of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) improvement at the 3-month and 6-month follow-ups.
En el seguimiento de 6 meses, la puntuación media del PASI en el grupo de vitamina D disminuyó de forma continua hasta 2,39±1,97, lo que representó una mejora del 42,79±3,62% con respecto al valor basal. La puntuación media PASI en el grupo placebo disminuyó a 3,35±2,49, lo que representó una mejoría del 21,57±53,22% (Tabla 2). Aunque la mejoría media del PASI no fue estadísticamente significativa entre los dos grupos en el seguimiento de 6 meses (p=0,055), hubo una tendencia hacia una mejoría más alta de la puntuación PASI en el grupo de vitamina D que en el grupo de placebo. Entre los pacientes del grupo de vitamina D, el 47,6% y el 23,8% tuvieron respuesta clínica al tratamiento y alcanzaron PASI50 y PASI75, respectivamente. En el grupo placebo, el 31,3% de los pacientes alcanzaron PASI50 y el 25% de los pacientes alcanzaron PASI75. El nivel de 25 (OH)D se correlacionó de forma significativa e inversa con la puntuación PASI de todo el estudio a los 6 meses (r=-0,359, p=0,029) (Figura 3). La proporción de pacientes con deficiencia de vitamina D en el grupo de vitamina D disminuyó significativamente (p≤0,001) de 17,4 a 0%, mientras que los del grupo de placebo con un estado normal de vitamina D disminuyó significativamente (p≤0,001) de 18,2 a 12.5% (Figure 4).
Relationship between the serum 25(OH)D level and severity of psoriasis PASI, Psoriasis Area and Severity Index.
Vitamin D status in each group at baseline and the 6-month follow-up.
5.2. Efecto de la vitamina D2 oral en los Niveles químicos sanguíneos
Al inicio, más del 80% de los pacientes de cada grupo tenían un nivel sérico de 25(OH)D <30 ng/ml. No hubo diferencia estadísticamente significativa en el nivel sérico de 25(OH)D entre los dos grupos (p=0,24). A los 3 meses, el nivel sérico medio de 25(OH)D en el grupo de vitamina D aumentó ligeramente de 24,77±5,42 ng/ml a 26,61±6,38 ng/ml. En el grupo placebo, el nivel sérico medio de 25(OH)D se mantuvo cercano al valor basal (24,38±7,89 ng/ml). El nivel medio de 25(OH)D no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos en este seguimiento. A los 6 meses, el nivel sérico medio de 25(OH)D fue estadísticamente significativamente más alto en el grupo de vitamina D que en el grupo de placebo (27,39±5,89 ng/ml vs.22,44±7,28 ng/ml, p=0,029). Ningún paciente del grupo de vitamina D presentó deficiencia de vitamina D a los 6 meses de seguimiento, y esta diferencia fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo (0,0% vs.43,8%, p=0,003) (Tabla 3, Figura 4).
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Continuous data are mean ± standard deviation (SD); CRP, C-reactive protein.
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Los resultados de las otras pruebas químicas, incluidos los niveles de hormona paratiroidea, calcio, fósforo y PCR, no tuvieron cambios estadísticamente significativos con respecto a los valores basales. El nivel de hormona paratiroidea disminuyó ligeramente a los 6 meses de seguimiento (valor basal: 62,36±25,04 pg/ml, 3 meses: 63,09±21,47 pg/ml y 6 meses: 52,651±8.87 pg / ml) en el grupo de vitamina D, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. Los niveles de calcio y fósforo permanecieron cercanos a los niveles basales en ambos grupos durante el período de estudio. No se notificó hipercalcemia global.
5.3. Los eventos Adversos de la Suplementación Oral de Vitamina D2
En general, los EA fueron pocos. A los 3 meses de seguimiento, un paciente informó somnolencia en el grupo de vitamina D y dos pacientes informaron náuseas en el grupo de vitamina D y placebo. No se notificaron reacciones adversas en el seguimiento de 6 meses. No hubo EA graves durante el período de estudio.
6. Discusión
Nuestro estudio demostró el beneficio de la suplementación con vitamina D en pacientes psoriásicos, determinado por la puntuación PASI a los 3 meses de seguimiento. Este hallazgo fue consistente con el de estudios previos . Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en un espectro representativo de pacientes tailandeses con psoriasis leve; todos tenían puntuaciones PASI < 10. El suplemento de vitamina D 60.000 UI administrado cada dos semanas tuvo un beneficio significativo en pacientes tailandeses con psoriasis leve que parecía mantenerse hasta seis meses. El pequeño número de pacientes puede haber explicado la fuerte tendencia (p=0,055) de mejoría observada a los 6 meses. La diferencia no significativa a los 6 meses podría deberse a la gravedad de la psoriasis en nuestro estudio, que fue leve (puntuación PASI <10). Más casos de diferentes grados de gravedad de la enfermedad con más inflamación pueden mostrar una diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, encontramos que las concentraciones séricas de 25(OH)D estaban significativamente correlacionadas inversamente con las puntuaciones PASI de todo el grupo en el seguimiento de 6 meses. El nivel más alto de 25(OH)D se asoció con una gravedad más baja de la psoriasis.
La vitamina D tiene varios beneficios clínicos en la regulación de la homeostasis ósea y de calcio, así como efectos inmunomoduladores. Cada vez hay más pruebas de los beneficios de la vitamina D en enfermedades inflamatorias, autoinmunes e infecciosas crónicas . Estudios previos de vitamina D en psoriasis han producido resultados mixtos. Un estudio de diseño abierto realizado por Morimoto et al. se informó que el 76% de los pacientes tratados por vía oral con 1 alfa-hidroxivitamina D3 mostraron una mejoría significativa de las lesiones. Varios estudios han reportado una mejoría de la psoriasis con la suplementación oral de vitamina D , pero ninguno de ellos fue ECA doble ciego como el nuestro. Un ECA reciente de Ingram et al. concluyeron que no se pudo determinar el beneficio de la suplementación con vitamina D3 para la psoriasis; sin embargo, también encontraron una relación inversa significativa entre la puntuación PASI y la concentración de 25(OH)D. Otro ECA de Jarrett et al. se informó de que la vitamina D oral no mostró diferencias significativas en el PASI en comparación con el grupo placebo en psoriasis leve. Su estudio no excluyó a los pacientes que presentaron cambios en su medicación para la psoriasis, la puntuación PASI basal media fue de 3, que fue inferior a la de nuestros pacientes, y los autores no evaluaron la concentración de 25(OH)D durante el ensayo de 12 meses, por lo que no pudieron concluir la causa de una pequeña mejoría en el PASI en ambos grupos.
Hay evidencias de que los pacientes psoriásicos tenían concentraciones séricas de 25(OH)D significativamente más bajas que los controles sanos y la prevalencia de deficiencia de vitamina D (<20 ng / ml) fue significativamente mayor en los pacientes psoriásicos que en los controles . Nuestro estudio mostró una mayor proporción de pacientes con deficiencia de vitamina D al inicio, que es casi cinco veces mayor que la prevalencia de la población tailandesa del 5,7% . Estos hallazgos sugieren que los pacientes psoriásicos pueden estar en riesgo de deficiencia de vitamina D. Algunos estudios han demostrado asociaciones entre el polimorfismo del gen de la proteína de unión a la vitamina D y el riesgo de deficiencia de vitamina D o polimorfismo del gen del receptor de vitamina D y el grado de respuesta a análogos tópicos de la vitamina D. La dosis óptima de suplementación para inducir el efecto inmunomodulador de la vitamina D es aún desconocida y varía en muchos estudios. Elegimos 60,000 UI cada 2 semanas, lo que equivale a 4,285 UI por día; esta dosis está dentro de las 4,000-10,000 UI/día que es bien tolerada y recomendada por la recomendación del Instituto de Medicina y Sociedad Endocrina .
Las limitaciones de nuestro estudio fueron el pequeño tamaño de la muestra y la inclusión de pacientes con psoriasis leve.
7. Conclusiones
Nuestro estudio demostró una mejoría de la psoriasis leve con suplementos orales de vitamina D2, un aumento de las concentraciones séricas de 25(OH)D, una tasa reducida de deficiencia de vitamina D y una buena tolerabilidad. Nuestros datos sugieren que la vitamina D2 es un buen tratamiento complementario a la terapia estándar. Estudios adicionales deben examinar la eficacia de dosis más altas y mayor duración de vitamina D2 en psoriasis moderadamente grave y grave para determinar si la vitamina D sería un tratamiento complementario adecuado.
Disponibilidad de datos
Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado. Los conjuntos de datos generados/analizados durante el presente estudio están disponibles a petición del autor correspondiente.
Divulgación
Este estudio se presentó en la 34a Reunión Anual, el Real Colegio de Médicos de Tailandia, del 26 al 28 de abril de 2018.
Conflictos de intereses
Todos los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por el Fondo de Investigación de la Universidad de Thammasat bajo la beca de Investigación de TU, número de contrato 2/49/2560. Estamos muy agradecidos a los pacientes que aceptaron participar en este estudio. Se agradece a Bob Taylor por revisar el manuscrito.