La Reacción de Metilación y Degradación Exhaustiva de Hofmann
Esta reacción también se denomina reacción de eliminación de Hofmann. Se ha utilizado mucho en la determinación de la estructura de compuestos orgánicos que contienen un átomo de nitrógeno amino. Se aplicó a la investigación de la estructura de muchas aminas naturales complejas, como los alcaloides, después de que se apreciara su utilidad.
La secuencia de reacción explota el hecho de que la mayoría de los hidróxidos de amonio cuaternario se descomponen al calentarse para dar una amina terciaria, una olefina y agua. Por supuesto, un compuesto como el hidróxido de tetrametilamonio no puede dar una olefina debido a la naturaleza estructural de los grupos unidos al nitrógeno. Tales hidróxidos deben descomponerse para dar un alcohol en lugar de una olefina y agua.
Sin embargo, si hay conectado al átomo de nitrógeno al menos una cadena de dos átomos de carbono, y si hay al menos un átomo de hidrógeno en el carbono β (con respecto al nitrógeno), una olefina y agua acompañarán a una amina terciaria cuando el hidróxido de amonio cuaternario se descomponga por calentamiento.
Una investigación exhaustiva del mecanismo de la degradación de Hofmann reacción ha demostrado que este es un ejemplo de un β-eliminación de hidrógeno. La especie atacante es un ion hidroxilo que ciertamente está disponible en hidróxidos de amonio cuaternario; esto elimina un átomo de hidrógeno en el carbono que está en la posición β con respecto al átomo de nitrógeno cuaternario. La carga positiva del nitrógeno es la fuerza motriz de la reacción. Como se puede ver, los electrones se mueven en la dirección del átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Si no hay ningún átomo de hidrógeno en el β-carbono, la reacción debe tomar el rumbo diferente se muestra arriba y un alcohol acompaña a la amina terciaria como un producto de reacción.
La degradación es simplemente el primer paso en la elucidación estructural de muchos compuestos. El primer paso es la metilación del nitrógeno en una amina cuya estructura deseamos determinar y esta metilación se lleva a cabo hasta la última etapa posible, es decir, hasta la etapa del haluro de amonio cuaternario. Esta es la razón del uso del término metilación exhaustiva. El haluro se convierte entonces en hidróxido de amonio cuaternario y este se degrada (cuando es posible estructuralmente) en el paso de eliminación de Hofmann que acabamos de discutir.
El yoduro de metilo es el reactivo de elección en la etapa de metilación exhaustiva de la secuencia. Si se desea, la reacción puede llevarse a cabo con precisión analítica y cuando se hace esto es posible distinguir si se trata de una amina primaria, una amina secundaria o una amina terciaria.
Una amina primaria «consumirá» tres moles de yoduro de metilo antes de que se alcance la etapa de haluro de amonio cuaternario:
Una amina secundaria requiere dos moles de yoduro de metilo y una amina terciaria requiere solo un mol de yoduro de metilo para alcanzar la etapa de la sal cuaternaria.
Veamos varios ejemplos en los que diferentes tipos de aminas experimentan la reacción de metilación y eliminación exhaustiva de Hofmann. El primer paso es la metilación, el segundo es la conversión del yoduro cuaternario en hidróxido cuaternario seguido de la descomposición térmica del hidróxido.
Ahora, vemos que en el último ejemplo que hay dos β-átomos de carbono con respecto al nitrógeno; uno lleva dos átomos de hidrógeno, los otros tres.
Es posible escribir una eliminación de un átomo de hidrógeno del carbono metílico:
Esto llevaría a 1-buteno en lugar de a los isómeros 2-buteno. Sabemos por experiencia que el etileno menos sustituido se obtiene como producto predominante en una eliminación de Hofmann. Los rendimientos de los productos anteriores se muestran en la reacción general:
Este tipo de resultado general ha sido enunciado en Hofmann Norma que establece que cuaternario iones se dan sobre la eliminación predominantemente al menos sustituido etileno posible. Mientras que obtenemos mezclas cuando se pueden formar dos o más alquenos, la regla de Hofmann generalmente es válida para eliminaciones en las que están involucrados iones cuaternarios. Los iones de sulfonio dan resultados similares:
El Hofmann regla es una reminiscencia de otra regla enunciada en relación con la eliminación, la Regla de Saytzeff. Esto se refiere a la eliminación de compuestos neutros, como la deshidrohalogenación de haluros de alquilo y la deshidratación de alcoholes. La Regla de Saytzeff establece que los compuestos neutros tras la eliminación dan un predominio del etileno más altamente sustituido posible.
no siempre es posible predecir el curso de una eliminación de Hofmann a pesar de que el pronóstico en general por el Hofmann Regla. Sin embargo, es más fácil de predecir en algunos casos que en otros. Por ejemplo, no nos sorprende el siguiente resultado en el que un hidrógeno en un carbono β adyacente a un anillo aromático compite en el proceso de eliminación con un átomo de hidrógeno en un carbono β eliminado del anillo aromático:
a Menos de 1% de rendimiento de etileno y un 93% de rendimiento de estireno se obtiene. Ahora, esto es una aparente indiferencia a la Regla de Hofmann. Claramente, el estireno es un etileno más sustituido en comparación con el propio etileno.
Se debe considerar la acidez del hidrógeno en el átomo de carbono β y claramente el de un átomo de carbono bencílico es más ácido debido al efecto de resonancia del anillo de benceno vecino. Esto predomina sobre el efecto inductivo que es operativo en un grupo alquilo. También debemos considerar las situaciones estéricas que se dan en casos específicos. Por ejemplo, la fenildihidrotebaína da dos productos de degradación isoméricos que, después de una secuencia de Hofmann adicional, dan el mismo producto libre de nitrógeno.
Hemos discutido hasta ahora aminas alifáticas. Un cuadro ligeramente diferente se obtiene en aminas heterocíclicas en las que el átomo de nitrógeno forma parte de un anillo, aunque los pasos exhaustivos de metilación y eliminación son, en principio, los mismos. Si un átomo de nitrógeno amino está dentro de un anillo, no puede ser una amina primaria, ya que al menos dos de sus enlaces están unidos al carbono, de modo que, a lo sumo, solo un enlace puede ser al hidrógeno. Ejemplifiquemos lo que sucede en la amina secundaria piperidina:
Vamos a comparar la anterior secuencia de reacciones con el de una alifáticos de amina secundaria que contiene cinco átomos de carbono, el mismo número que en la piperidina, por ejemplo,
En ambas reacciones de aminas secundarias C5 (en realidad no pueden ser debido a que el compuesto de anillo necesariamente debe tener dos átomos de hidrógeno menos que el compuesto alifático), se consumen dos moles de yoduro de metilo antes de que se alcance la etapa de yoduro cuaternario. En ambas series los yoduros se convierten en hidróxidos cuaternarios y estos se descomponen. Pero tenga en cuenta que en la serie alifática se obtiene una olefina C4 libre de nitrógeno y la trimetilamina y el agua se extruyen de la molécula precursora. En la serie heterocíclica, sin embargo, solo se forma agua a través de la eliminación de un átomo de hidrógeno en el átomo de carbono β con respecto al nitrógeno, pero el nitrógeno aún permanece en la molécula.
Para obtener un compuesto libre de nitrógeno, debemos repetir los pasos de metilación y eliminación exhaustivos. En esta etapa, dado que tenemos una amina terciaria, un mol de yoduro de metilo basta para la preparación del haluro cuaternario y finalmente se obtiene 1,4-pentadieno como producto libre de nitrógeno, acompañado esta vez de trimetilamina y agua.
por Lo tanto es muy fácil de decir si o no un amino átomo de nitrógeno forma parte de un anillo en una estructura orgánica.
Si un nitrógeno amino terciario forma parte de un anillo, tenemos un caso análogo al de la piperidina. Uno de Hofmann secuencia implica el uso de sólo un mol de yoduro de metilo, ya que la amina es terciaria, pero el producto contiene nitrógeno:
Si se desea eliminar el nitrógeno del producto es necesario repetir el Hofmann secuencia. Aquí de nuevo solo se requiere un mol de yoduro de metilo.
La reacción de metilación y degradación exhaustiva de Hofmann se ha utilizado ampliamente en estudios estructurales de alcaloides en los que el nitrógeno forma parte de un anillo reducido (como la piperidina) o un anillo parcialmente reducido, pero es inútil en el estudio de alcaloides en los que el nitrógeno forma parte de un anillo a un nivel de oxidación más alto. Falla, por ejemplo, en piridina, quinolina e isoquinolina y en alcaloides que contienen estos núcleos respectivos con respecto a la extrusión del nitrógeno de dichos núcleos.
Todos estos padres sustancias son aminas terciarias, dan piridinio, quinolinium y isoquinolinium sales cuaternarias, estos son convertibles en sus hidróxidos, pero por obvias razones estructurales, eliminación de Hofmann no puede ocurrir.
Los compuestos de amonio cuaternario a veces se utilizan como catalizadores básicos en varias reacciones orgánicas. El hidróxido de benciltrimetil-amonio, por ejemplo, se ha utilizado a menudo como un catalizador básico fuerte en la condensación de Michael.
este tipo de compuestos se han utilizado también como agentes alquilantes. Por ejemplo, es posible alquilar el grupo fenólico de la morfina para dar codeína en altos rendimientos, mediante el uso de etóxido de feniltrimetil-amonio. Otros reactivos como sulfato de dimetilo o yoduro de metilo en combinación con una base, si se usan para la misma alquilación, causarían cuaternización del átomo de nitrógeno terciario en la morfina y reducirían el rendimiento de codeína.
