Entrada OMIM – # 147791-SÍNDROME DE JACOBSEN; JBS

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de Jacobsen (JBS) es un síndrome de deleción génica contigua que involucra el cromosoma terminal 11q.

El síndrome de Jacobsen (JBS) es un síndrome de deleción génica contigua con principales características clínicas de retraso del crecimiento, retraso psicomotor, trigonocefalia, estrabismo intermitente divergente, epicanto, telecanto, puente nasal ancho, nariz corta con fosas nasales antevertidas, labio superior en forma de carpa, retrognatia, orejas dismórficas de camptodactilia, dedos en martillo y trombocitopenia isoinmune (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

El síndrome de Jacobsen es un trastorno clínicamente característico debido a la supresión de la banda terminal 11q23. Se sabe que esta banda alberga un sitio frágil sensible al folato hereditario (Sutherland y Hecht, 1985). El trastorno fue observado por primera vez por Jacobsen et al. (1973).

En un varón de 45,X con una translocación (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) encontraron rasgos característicos del síndrome de Jacobsen: trigonocefalia, ptosis, nariz corta «profunda», boca en forma de carpa, pulgares cortos de implante alto, pecho estrecho, rectos de diástasis y ano situado anterior. Además de las características dismórficas, el niño tenía hipoglucemia y pancitopenia. Aalfs et al. (1999) describieron a un paciente con síndrome de Jacobsen con una translocación de novo que involucraba (6; 11) (p21;q25).

En una revisión de 48 casos publicados de deleciones y translocaciones de 11q, Lewanda et al. (1995) encontraron que el 80% estaban asociados con la forma anormal de la cabeza. Describieron a 2 pacientes referidos por forma anormal de la cabeza asociada a monosomía parcial de 11q.

Pivnick et al. (1996) reportaron una niña de 2 años con síndrome de Jacobsen en quien el análisis cromosómico mostró un cariotipo de novo de 46,XX,del(11) (q23q25). Además de las manifestaciones típicas, esta niña tenía colobomas del iris, coroides y retina, defecto del cojín endocárdico, deficiencia de hormona de crecimiento e hipotiroidismo central. Los defectos endocrinológicos no se habían descrito previamente en pacientes con este síndrome.

Usando microscopía electrónica para examinar las plaquetas de un bebé con deleción de 11q23. 3-qter y características clínicas del síndrome de Jacobsen, Krishnamurti et al. (2001) identificaron gránulos alfa gigantes idénticos a los descritos en el síndrome de París-Ajuar (188025). Sugirieron que el TCPT puede ser una variante del síndrome de Jacobsen y que la trombocitopenia en todos los casos de deleción de 11q23.3 se debe a dismegacariopoyesis, con formación de gránulos alfa gigantes durante la residencia prolongada en la médula ósea.

Laleye et al. (2002) describieron a un niño con una deleción de 11q24-qter que tenía hipotonía severa, dolicocefalia, hipertelorismo, surco fino largo y orejas mal formadas y de implantación baja. También tenía una trombocitopenia muy leve y plaquetas gigantes con un volumen medio de plaquetas de 12,8 fL (normal, 7-9, 5 fL). Se analizaron varias glicoproteínas plaquetarias y se encontró que se expresaban normalmente.

Favier et al. (2003) reportaron 10 niños no emparentados con deleciones de 11q23 y trombocitopenia de Paris-Trousseau, 9 de los cuales se encontraron heterocigotos por una deleción del gen FLI1 (193067). Favier et al. (2003) observaron similitudes clínicas, hematológicas y citogenéticas entre esta cohorte de pacientes y los pacientes con síndrome de Jacobsen y afirmaron que sus hallazgos demostraron una clara superposición entre los 2 síndromes.

Haghi et al. (2004) estudiaron a 9 niños con síndrome de Jacobsen, 8 de los cuales tenían baja estatura. Se encontraron niveles bajos de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1; 147440) en 4 de los 8 niños con estatura baja, 3 de los cuales eran bajos para la edad y 1 bajo para la etapa de curtido. El criptorquidismo estaba presente en 4 de 6 hombres, lo que sugiere hipogonadismo.

Zahn et al. (2005) reportaron que un niño de 4 años y el primo de su madre tenían desequilibrios cromosómicos idénticos que involucraban una monosomía parcial de 9,3 a 9,5 Mb del cromosoma 11q24.2-qter y una trisomía parcial de 4,9 a 5,4 Mb del cromosoma 16q24.1-qter. Los hallazgos en estos pacientes refinaron aún más el mapa fenotípico para varias características del síndrome de Jacobsen, incluidas imágenes cerebrales anormales, malformaciones renales, trombocitopenia/pancitopenia, hernia inguinal, ectopía testicular, equinovarus de spe y deficiencia auditiva.

Giampietro et al. (2006) describieron a una niña de 15 años con una deleción que abarcaba el 11t24.2-q25, que tenía características compatibles con el trastorno de deleción 11q, pero también tenía osteopenia y pérdida auditiva neurosensorial. Debido a que no había antecedentes familiares de osteoporosis o pérdida de audición, Giampietro et al. (2006) concluyeron que estas características están muy probablemente relacionadas con la deleción del cromosoma 11q y expanden el espectro clínico del síndrome.

En un estudio de 4 pacientes con síndrome de Jacobsen, Miller et al. (2006) identificaron las siguientes manifestaciones oculares: hipertelorismo / telecanto, fisuras palpebrales anormalmente inclinadas, hallazgos retinianos anormales (incluyendo mancha roja cereza transitoria leve, hipoplasia macular, coloboma y aspecto granular inespecífico del epitelio pigmentario retiniano), obstrucción del conducto nasolagrimal, músculos extraoculares anómalos, ambliopía y microcornea (diámetro 9,5 mm). En una revisión de la literatura, identificaron las siguientes anomalías oculares más comunes en el síndrome de Jacobsen: telecanto y / o hipertelorismo, ptosis, pliegues epicánticos y estrabismo. Otras anomalías oculares incluyeron coloboma unilateral o bilateral con microftalmia o sin esta, catarata nuclear, pestañas/cejas anormales y decoloración del iris.

Maas et al. (2008) investigaron las características y los problemas del sueño en 43 pacientes con síndrome de Jacobsen y encontraron que 10 (23%) tenían problemas para dormir, incluidos problemas para resolver, vigilia nocturna frecuente y vigilia temprana. Veintidós individuos (54%) tenían antecedentes de problemas para dormir, 25 (60%) mostraron un sueño inquieto y 23 (54%) dormían en una posición inusual. No se encontró asociación significativa entre los problemas del sueño y otras variables como problemas respiratorios, defectos cardíacos o diagnóstico conductual.

Asociación con Defectos de Extremidades Transversales

Von Bubnoff et al. (2004) reportaron un hombre alemán de 34 años con características del síndrome de Jacobsen, incluyendo baja estatura, retraso mental, estrabismo, cardiopatía congénita, criptorquidia, hipospadia glandis distal y trombocitopenia leve. El análisis cromosómico reveló un cariotipo mosaico de 46,XY,del(11)(q24.1)/46,XY con un porcentaje muy bajo de células normales. Además, el paciente tenía un ano imperforado y una discapacidad auditiva, así como un defecto transversal en el miembro superior, que implicaba la ausencia completa de la mano y la muñeca derecha con un antebrazo hipoplásico que mostraba 4 ‘talones’ cutáneos rudimentarios en forma de dedo distalmente. Las anomalías celulares incluyeron deterioro funcional y deficiencia de células T colaboradoras, y un nivel sérico bajo de IgM. Von Bubnoff et al. (2004) llegaron a la conclusión de que el rango de anomalías observadas en el síndrome de Jacobsen debería ampliarse para incluir defectos graves en la extremidad transversa superior, inmunodeficiencia primaria y ano imperforado.

Fujita et al. (2010) reportaron una niña japonesa nacida con frente prominente, dientes natales y ausencia de la mitad anterior del pie izquierdo, con truncamiento abrupto de una pantorrilla con forma normal. La evaluación de un soplo cardíaco por ecocardiografía reveló comunicación interventricular y auricular. El paciente era trombocitopénico sin otras anomalías hematológicas. El análisis cromosómico mostró un cariotipo 46, XX, del (11) (q23.2); el análisis CGH de matriz demostró una deleción de la región 11q24.3, incluido el gen FLI1 (193067). Observando que la combinación del síndrome de Jacobsen y el defecto transverso de la extremidad había sido reportada previamente por von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) sugirieron que la trombocitopenia y el defecto transverso de las extremidades podrían estar relacionados causalmente.

Fryns et al. (1986) identificaron la banda crucial para este síndrome como 11q24.1; una deleción muy distal de 11q24.2 resultó en un fenotipo completamente diferente. En un caso típico, Hausmann et al. (1988) no pudieron identificar el sitio frágil sensible al folato en el 11q23.2 en linfocitos de cualquiera de los padres. Voullaire et al. (1987) sugirieron que el origen de la deleción 11q23.3, que demostraron en el cariotipo de una paciente con síndrome de Jacobsen típico, fue una fragilidad familiar sensible al folato 11q23.3 llevada por la madre. Sugirieron que el cromosoma 11 frágil se transmitía al embrión y posteriormente se rompía en el sitio de fragilidad, produciendo una línea celular predominante con el cromosoma 11 eliminado, mientras que el cromosoma no eliminado persistía en el mosaico como una línea menor.

Jones et al. (1994) presentaron pruebas consistentes con el papel del sitio frágil sensible al folato hereditario en la banda 11q23.3, FRA11B (600651), en la etiología de este síndrome de deleción cromosómica. Con experimentos de hibridación fluorescente in situ utilizando YAC y cósmidos de una región de 600 kb de 11q23.3, Jones et al. (1994) localizaron FRA11B a un intervalo de aproximadamente 100 kb que contenía el extremo 5 primo del oncogén CBL2 (165360), que incluye una repetición de trinucleótido CCG. Jones et al. (1994) mostraron que el punto de corte de deleción del niño con síndrome de Jacobsen reportado por Voullaire et al. (1987) mapeado dentro del mismo intervalo que el sitio frágil. El punto de ruptura aparentemente había sido reparado y estabilizado mediante la adición de novo de un telómero. Según lo declarado por Jones et al. (1995), que presentaron más pruebas del papel del FRA11B en la generación de la deleción, esta fue la primera demostración de un vínculo directo entre un sitio frágil y la rotura cromosómica in vivo. La demostración de un componente hereditario en el desarrollo de al menos algunos casos de síndrome de Jacobsen desafía el dogma de que las eliminaciones y reordenamientos cromosómicos asociados con manifestaciones clínicas ocurren de novo, con poco o ningún impacto del fondo genético.

Para definir la región crítica responsable de las anomalías clínicas del síndrome de Jacobsen, Penny et al. (1995) estudiaron a 17 individuos con deleciones terminales de novo de 11q y caracterizaron a los pacientes en un análisis de pérdida de heterocigosidad utilizando repeticiones polimórficas de dinucleótidos. Los puntos de corte en las familias completas de 2 generaciones se localizaron con una resolución media de 3,9 cm. En 8 pacientes con las supresiones más grandes (que se extendían de 11q23.3 a 11qter), se encontraron puntos de corte entre D11S924 y D11S1341. Esta región citogenética representa la mayoría de los pacientes con 11q y puede estar relacionada con el sitio frágil del FRA11B en 11q23.3. Un paciente con una pequeña deleción terminal distal a D11S1351 tenía dismorfismo facial, defectos cardíacos y trombocitopenia, lo que indica que los genes responsables de estas características pueden estar distales a D11S1351.

Michaelis et al. (1998) reportaron 2 pacientes con síndrome de Jacobsen y deleción de 11q23.3. En ambos casos, los análisis de hibridación in situ con microsatélites y fluorescencia indicaron que el punto de corte de deleción fue de aproximadamente 1,5 a 3 Mb teloméricos a FRA11B. No hubo evidencia de expansión de la repetición de CBL2 (CCG)n en los padres de ninguno de los pacientes. El cromosoma eliminado era de origen paterno en ambos casos, aunque era de origen materno en los casos supuestamente causados por FRA11B.

Jones et al. (2000) identificaron y caracterizaron 6 repeticiones de trinucleótidos CCG dentro de un cromosoma distal de expansión contig YAC de 40 Mb 11q23.3-q24. Los puntos de corte en 11 casos de síndrome de Jacobsen se colocaron con una de estas 6 repeticiones de CCG. Los autores concluyeron que estos datos proporcionaron pruebas sólidas de la agrupación no aleatoria de puntos de ruptura de deleción cromosómica con repeticiones de CCG, y sugirieron que pueden desempeñar un papel importante en un mecanismo común de rotura cromosómica.

Hart et al. (2000) encontraron que los 14 pacientes con síndrome de Jacobsen, en el que la trombocitopenia es una característica, tenían deleciones terminales hemígugas de 11q, incluido el gen FLI1 (193067). Con base en estudios en ratones, los autores sugirieron que la pérdida hemizigótica de FLI1 fue responsable de la dismegacariopoyesis en estos pacientes.

Gadzicki et al. (2006) describieron a un bebé con características clínicas típicas del síndrome de Jacobsen, como trigonocefalia, trombocitopenia, cardiopatía congénita, estenosis uretral y agenesia parcial del cuerpo calloso. El cariotipado convencional, FISH, cariotipado espectral (SKY) e hibridación genómica comparativa (CGH) mostraron que la región distal al locus MLL (159555) en 11q23 se perdió y fue reemplazada por la región distal de 11p, lo que llevó a una trisomía parcial de 11p y una monosomía parcial de 11q. El análisis de matriz CGH permitió a Gadzicki et al. (2006) para reducir los puntos de interrupción a 11p15.1 y 11q24.1. Los análisis de metilación de genes localizados en 11p mostraron un aumento del nivel del alelo paterno no metilado del gen KCNQ1OT1 (604115), confirmando la presencia concomitante del síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650).

En una evaluación cognitiva de 14 pacientes con deleción terminal 11q, Coldren et al. (2009) encontraron que los 9 pacientes con una deleción de al menos 12,1 Mb tenían deterioro cognitivo global grave, mientras que los 5 pacientes con deleciones más pequeñas menores o iguales a 11,8 Mb tenían deterioro cognitivo leve. Con base en el fenotipo, los hallazgos sugirieron un papel para la presencia de una región crítica proximal en el cromosoma 11q que contiene un gen importante para la función cognitiva global en la región proximal, y un gen importante para la atención auditiva en la región distal. Coldren et al. (2009) identificaron BSX (611074) en la región proximal y neurogranina (NRGN; 602350) en la región distal como posibles genes candidatos.

Ye et al. (2009) estudiaron los puntos de corte de una inversión paracéntrica en el cromosoma distal 11q en una niña con corazón izquierdo hipoplásico y trombocitopenia grave, y encontraron que el punto de corte distal estaba dentro de una región de 70 kb que abarca el exón 1 del gen JAM3 (606871). Los autores realizaron un análisis cardíaco exhaustivo en ratones con deleción del gen Jam3 de ratón y observaron un fenotipo cardíaco normal, lo que indica que es poco probable que la haploinsuficiencia de JAM3 cause los defectos cardíacos congénitos que ocurren en pacientes con deleción de 11q.

Ji et al. (2010) notificaron 2 pacientes chinos no relacionados con el síndrome de Jacobsen obtenidos de una cohorte de 451 pacientes con retraso del desarrollo/retraso mental inexplicable. Los estudios de amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) mostraron que 1 paciente tenía un 4 de novo.La deleción de 1-Mb del cromosoma 11q25 y la deleción de novo de 12,8-Mb del cromosoma 11q23. 3-q25. Ambos pacientes presentaron retraso grave en el desarrollo, microcefalia y dismorfismo facial. El paciente con la deleción más grande también tenía comunicación interventricular y anomalías esqueléticas. No había trombocitopenia en el momento del diagnóstico. Ji et al. (2010) observaron que la deleción de 4,1 Mb fue la más pequeña notificada en relación con el síndrome de Jacobsen y, por lo tanto, puede definir la región crítica para el retraso del desarrollo/retraso mental.

Grossfeld et al. (2004) identificaron previamente una región crítica cardíaca de aproximadamente 7 Mb en el cromosoma distal 11q que contenía un gen causante putativo de la cardiopatía congénita humana. Ye et al. (2010) utilizaron mapeo de microarrays cromosómicos para caracterizar a 3 pacientes con defectos cardíacos congénitos y deleciones distales intersticiales de 11q que se superponen a la región crítica cardíaca de 7 Mb. La región de superposición de 1,2 Mb contiene 6 genes, incluido el gen ETS1 (164720), que se expresa en el endocardio y la cresta neural durante el desarrollo temprano del corazón de ratón. La deleción dirigida a genes de la Ets1 en ratones C57/B6 causó grandes defectos del comunicación interventricular membranosa y un ápice cardíaco bífido, y con menos frecuencia un ventrículo izquierdo sin formación de ápice. Ye et al. (2010) propusieron un papel importante para la ETS1 en el desarrollo del corazón de los mamíferos y sugirieron que la hemicigosidad de este locus puede ser responsable de las lesiones cardíacas observadas en el síndrome de Jacobsen.

Grossfeld et al. (2004) proporcionaron un análisis molecular de los puntos de corte de deleción en 65 pacientes con el trastorno de deleción terminal 11q y definieron «regiones críticas» genéticas para 14 fenotipos clínicos.

Bernaciak et al. (2008) reportaron una niña de 4 años con JBS parcial asociada con una deleción de 5 Mb en el cromosoma 11q24.3-qter. Tenía retraso psicomotor (CI de 45), estreñimiento crónico y rasgos faciales dismórficos, como cara cuadrada, frente alta, hipertelorismo, pliegues epicantales, puente nasal ancho y plano, orejas malformadas y cuello corto. Las características inusuales en este paciente incluyeron anomalías de la sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral e insensibilidad al dolor. Los antecedentes familiares revelaron que su madre y su tío materno tenían la misma deleción y tenían características leves del trastorno, incluido estreñimiento crónico y dismorfismo facial leve. La madre tenía un coeficiente intelectual de 97. El tío tenía un coeficiente intelectual de 70, demencia y delirios psicoorgánicos. Ninguno de los pacientes presentaba trombocitopenia. La deleción no incluyó el gen FLI1 (193067), lo que sugiere que la deleción de este gen es responsable de la trombocitopenia que se produce en la mayoría de los pacientes con ECJ. Bernaciak et al. (2008) señalaron que se trataba de la supresión más pequeña notificada en JBS.

Ji et al. (2010) observaron que la incidencia de deleciones distales de 11q en la población es difícil de estimar, pero la JBS ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacimientos, y la proporción de mujeres:hombres es de 2:1.