Quagmire es un soltero que trabaja como piloto de aerolínea comercial. Vive en la calle Spooner, donde es vecino y amigo de Peter Griffin, Cleveland Brown y Joe Swanson. Ha tenido dos cónyuges: Joan, una criada de los Griffin que murieron; y Charmise, una prostituta de la que se divorció. El primer episodio, «I Take Thee Quagmire», fue reconocido por MacFarlane como el primero en tener una trama que gira en torno a Quagmire.
Durante su tiempo en Corea en servicio en Busan, tuvo una breve carrera como estrella de telenovelas coreana con el nombre de «American Johnny» y fue amante con su coprotagonista, Sujin. Volverían a conectar lazos durante su breve viaje con Peter, Joe y Cleveland. Quagmire salió brevemente con Cheryl Tiegs a principios de la década de 1980, pero ella lo dejó debido a sus celos constantes y su adicción al sexo. Cheryl, a quien Quagmire considera su amor verdadero perdido hace mucho tiempo, volvería a aparecer dos veces en la vida de Quagmire, ambas veces debido a la intromisión de Brian Griffin: la primera, cuando Brian lo invitó a cenar bajo el pretexto de que iba a cenar con ella; la segunda, cuando Brian salió con ella solo para atormentarlo (Quagmire toma represalias saliendo con la ex novia de Brian, Jillian). Quagmire desprecia a Brian, y tienen un feudo que abarca varios episodios.
En el episodio «El bebé de Quagmire», descubre que tiene una hija, Anna Lee, pero la da en adopción; varios episodios implican que Quagmire ha engendrado varios otros hijos. Su padre, Dan, es presentado en el episodio «El padre de Quagmire»; es un veterano naval de la Guerra de Vietnam que tiene una reasignación de sexo y se convierte en una mujer llamada Ida. La hermana de Quagmire, Brenda, es vista por primera vez en el episodio «Jerome is the New Black «y es el tema de»Screams of Silence: The Story of Brenda Q». En ambos episodios, es víctima de violencia doméstica por parte de su compañero Jeff, a quien Quagmire asesina para protegerla. El episodio «La madre de Quagmire» revela que tiene una relación tensa y disfuncional con su madre, que era inapropiadamente sexual con él; otros episodios han implicado que los dos realmente han tenido relaciones sexuales.
Se caracteriza por caer en numerosos fetiches sexuales como el BDSM, el frotteurismo, la biastofilia, la somnofilia, la asfixia erótica, el voyeurismo, el exhibicionismo, la zoofilia y la necrofilia. También tiene predilección por las adolescentes, incluida la hija de Peter, Meg, cada vez que cumplen 18 años. Después del episodio «Family Goy», desarrolla una adicción a la pornografía después de descubrir la existencia de pornografía en Internet. Cuando está en situaciones sexuales, a menudo grita variaciones de su eslogan «giggity», que se ha utilizado en mercancía de Padre de Familia, como llaveros.
Las escenas que involucran el comportamiento sexual de Quagmire a veces han sido censuradas por Fox, como un corte en el episodio «Airport ’07» que implicaba que se involucró en necrofilia con una virgen muerta en su funeral. El Consejo de Televisión de Padres, un crítico a largo plazo de Padre de Familia, dice que Quagmire proporciona «algunos de los momentos más torpes» en el programa.