En 1982, interpretó a Ingrid Rothwell en A Kind of Loving, una adaptación bien recibida de Granada TV de las tres novelas de Stan Barstow, Vic Brown. Whalley actuó en la película No Surrender (Dumbarton Films con Película Cuatro), con guion de Alan Bleasdale, estrenada en 1985, pero la película no tuvo éxito.
Whalley llegó a la fama en la televisión británica como Emma Craven en Edge of Darkness de Troy Kennedy Martin (1985), luego como Enfermera Mills en el serial escrito por Dennis Potter The Singing Detective (1986), ambos para la BBC. En 1987 interpretó a Jackie en la película de televisión Will You Love Me Tomorrow; también interpretó un papel en The Good Father (1985), otra película respaldada por Channel 4.
Whalley conoció al actor estadounidense Val Kilmer en 1987 mientras filmaba la aventura de fantasía Willow. Después de su boda en 1988, se mudó a Los Ángeles y comenzó a usar ‘Joanne Whalley-Kilmer’ como su nombre profesional SAG-AFTRA. Continuó filmando, haciendo más películas en Hollywood que en el Reino Unido. En 1989, Whalley-Kilmer interpretó el papel de Christine Keeler en Scandal junto a las estrellas John Hurt y Sir Ian McKellen. En 1991 protagonizó the mystery noir Shattered.
En 1994, fue la actriz principal en Juicio por Jurado, con co-estrellas Armand Assante y William Hurt, entre otros. También en 1994, se convirtió en la segunda actriz en interpretar a la heroína Lo que el viento se llevó, Scarlett O’Hara, cuando apareció en una adaptación para televisión de la secuela de la novela, Scarlett. Más tarde protagonizó la película de 1997 The Man Who Knew Too Little.
Después de divorciarse de Kilmer en 1996, por razones personales y profesionales, cambió su apellido de nuevo a Whalley. Whalley interpretó al personaje principal en la película de televisión de 2000 Jackie Bouvier Kennedy Onassis. Más tarde colaboró con la banda de pop-punk Blink-182, leyendo una carta al comienzo de la canción «Stockholm Syndrome». En 2005, apareció como la Reina María I en The Virgin Queen, un serial de la BBC sobre la vida de la Reina Isabel I que también protagonizó Anne-Marie Duff y Tara FitzGerald. Ese mismo año filmó Played, que también protagonizó su ex marido Val Kilmer. Sin embargo, los dos no compartieron ninguna escena juntos. En 2006, apareció en Life Line, un drama de dos partes en BBC1, protagonizada por Ray Stevenson.
En febrero de 2008, apareció en el escenario en Poor Beast in the Rain de Billy Roche presentado por la Compañía de Teatro Salem K. en el Teatro Matrix, Los Ángeles, California. En ese mismo año, Whalley también participó regularmente en la miniserie Flood de ITV con Robert Carlyle, entre otros.
En 2011, Whalley interpretó a una de las protagonistas femeninas, Vannozza dei Cattanei, amante del cardenal Rodrigo Borgia, futuro Papa Alejandro VI, en el drama histórico The Borgias. Fue estrella invitada como Princesa Sophie en la temporada 4 de Gossip Girl. Con el elenco de 44 Inch Chest, compartió el Premio al Mejor Conjunto en los Premios de la Sociedad de Críticos de Cine de San Diego 2010. La película la reunió con John Hurt, con quien había hecho dos películas anteriores. En 2014 interpretó a Tía Patience en Jamaica Inn para BBC One. En 2015, interpretó a Claudia, la esposa de Poncio Pilato, en A. D. La Biblia Continúa, y a la Reina Catalina de Aragón en la miniserie de la BBC Wolf Hall.
En 2018, apareció en la tercera temporada de Daredevil como la hermana Maggie.
En 2020, Whalley protagonizó la película de Eleanor Coppola Love Is Love Is Love. Estaba programado para tener su estreno mundial en el Festival de Cine de Tribeca en abril de 2020, pero el festival se pospuso debido a la pandemia de COVID-19. La película se reprogramó para su estreno mundial en el Festival de Cine Americano de Deauville en septiembre.