Las cascadas de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) han demostrado desempeñar un papel clave en la transducción de señales extracelulares a respuestas celulares. En las células de mamíferos, se han caracterizado claramente tres familias MAPK: MAPK clásica (también conocida como ERK), kinse N-terminal C-Jun/ proteína quinasa activada por estrés (JNK/SAPK) y quinasa p38. Las quinasas MAP se encuentran dentro de cascadas de proteína quinasa. Cada cascada consta de no menos de tres enzimas que se activan en serie: una quinasa quinasa MAPK (MAPKKK), una quinasa MAPK (MAPKK) y una quinasa MAPK (MAPK). Actualmente, se han identificado al menos 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs y 12 MAPKs en células de mammales1 (Pestaña 1).
Las vías MAPK retransmiten, amplifican e integran señales de una amplia gama de estímulos y provocan una respuesta fisiológica adecuada que incluye proliferación celular, diferenciación, desarrollo, respuestas inflamatorias y apoptosis en células de mamíferos.
Vía MAPK en la regulación de la proliferación celular
La regulación de la proliferación celular en el organismo multicelular es un proceso complejo, que está regulado principalmente por factores de crecimiento externos proporcionados por las células circundantes. Las vías MAPK que involucran una serie de cascadas de proteína quinasa juegan un papel crítico en la regulación de la proliferación celular (Fig.1).
Cascadas principales de quinasas MAP en células de mamíferos
ERK pathway
ERK ha sido el mejor MAPK caracterizado y la ruta Raf-MEK-ERK representa una de las mejores rutas de señalización MAPK caracterizadas.
La estimulación de los receptores de tirosina cinasa(RTKs) provoca la activación de MAPKs en un proceso de varios pasos. Por ejemplo, los enlazadores esenciales de los receptores del factor de crecimiento epidérmico a la quinasa MAP incluyen la proteína adaptadora Grb2, una proteína de intercambio de nucleótidos de guanina, como Sos, una pequeña proteína de unión a GTP, p21ras, una cascada de proteína quinasa definida secuencialmente como MAPKKK (representada por c-Raf-1), y MAPKK como MEK1 y MEK2. MEKs en última instancia fosforilan p44 MAPK y p42 MAPK, también conocidos como ERK1 y ERK2 respectivamente, aumentando así su actividad enzimática2. Luego, los ERK activados se trasladan al núcleo y transactivan los factores de transcripción, cambiando la expresión génica para promover el crecimiento, la diferenciación o la mitosis.
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) también pueden conducir a la activación de MAPKs mediada por la estimulación de un gran número de cascadas complejas. Un mecanismo novedoso es que la estimulación de GPCR puede conducir a la fosforilación de tirosina de RTK, como el EGFR, que en última instancia resulta en la activación de ERK3. En lugar de RTKs, el armazón basado en integrinas y el armazón de β-arrestina también participan en las cascadas de MAPK estimuladas por GPCR. Varios receptores de citoquinas activan la vía ERK a través de la activación de JAK (JAK1, 2, 3 y Tyk2). JAK puede fosforilar Shc que conduce a la activación de la ruta ERK1/24. Se ha demostrado que varias proteínas citoplasmáticas son sustrato de ERK1/2, incluidas la RSK (quinasa ribosómica S6 de 90 kDa, p90rsk, también conocida como MAPKAP-K1), la fosfolipasa citosólica A2 y varias proteínas asociadas a microtúbulos (MAP), incluidas MAP-1, MAP-2, MAP-4 y Tau5, 6. Se sugirió que el ERK1/2 podría implicar el control de la función MTOC7. El MTOC controla el ensamblaje de los microtúbulos citosólicos en las células interfásicas y el huso mitótico de las células en división. ERK1/2 puede activar la cinasa C-terminal de RSK, lo que conduce a la activación de la cinasa N-terminal. Los sustratos de RSK incluyen factores de transcripción como CREB, ER α, IkB α / NF κ B, c-Fos y glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK 3). Por lo tanto, RSK puede regular la expresión génica a través de la asociación y la fosforilación de los reguladores transcripcionales. La RSK está implicada en la regulación del ciclo celular por inactivación de la proteína quinasa Myt1 que conduce a la activación de la quinasa dependiente de ciclina p34cdc2 en los oocitos xenopus laevis8. RSK también puede fosforilar el factor de intercambio Ras GTP/GDP, lo que conduce a la inhibición de la retroalimentación de la vía Ras-ERK.
ERK puede translocarse al núcleo y fosforilar diferentes factores de transcripción, incluido el factor complejo ternario (TCF) Elk-1, la proteína accesoria del factor de respuesta sérica Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal, etc. Una de las respuestas celulares inducidas por Ras es la activación transcripcional de múltiples genes, como el gen temprano inmediato c-fos. Por lo tanto, la vía ERK puede vincular las señales mitogénicas G0/G1 a la respuesta temprana inmediata.
La familia ERK clásica (p42 / 44 MAPK) es conocida por ser un punto de control intracelular para la mitogénesis celular. En líneas celulares cultivadas, la estimulación mitogénica por factores de crecimiento se correlacionó con la estimulación de la quinasa p42/44 MAP. En fibroblastos pulmonares de hámster chino y células de ovario, la activación bifásica de MAPK en G1 se correlacionó con la capacidad de entrar en fase S9. La interferencia con componentes de la vía de señalización ERK con mutantes negativos dominantes o construcciones antisentido para raf-1 o ERK1 muestra una inhibición significativa de la proliferación celular. Por el contrario, la estimulación de la actividad de ERK1 resulta en una proliferación celular potenciada6, 10. Se demostró que en las células PC-12, la señal Ras/Raf transitoria induce la proliferación celular, mientras que una activación sostenida hace que estas células se diferencien y detengan lentamente el ciclo celular 11. Estos datos demostraron que la cascada ERK juega un papel fundamental en el control de la progresión del ciclo celular.
La ciclina D1, cuyo gen se induce como gen de respuesta secundaria tras la estimulación mitogénica, proporciona un vínculo entre la progresión del ciclo celular y la señalización del factor de crecimiento. Se informó que los mutantes dominantes negativos de MEK inhiben la proliferación de células NIH-3T3, y se ha demostrado que una MEK constitutivamente activa induce la transformación celular o la proliferación12. Se demostró que las proteínas Ras o MEK activadas inducen la expresión de genes reporteros impulsados por el promotor de ciclinda113. Terada et al demostraron que el promotor de la ciclinda1 contiene dos sitios potenciales dirigidos por la actividad de la función Ras/Raf. La actividad del promotor de ciclinD1 aumentó significativamente cuando una forma activada constitutiva de MKK1(S222E) fue expresada e inhibida por el inhibidor de MKK1 PD9805914. El elemento de respuesta c-Jun podría ser importante para la expresión de la proteína ciclinda1 y el elemento de respuesta del Ets podría ser un mediador para la respuesta normal del factor de crecimiento15. Dada la dependencia de la función CyclinD1/Cdk4 de Rb, la función Ras a mediados y finales de G1 depende de Rb16. Además de regular la expresión de cyclinD1, la cascada Raf-MEK-ERK también puede regular la regulación postraduccional del conjunto de complejos CyclinD-Cdk4/6. Los complejos fosforilan la proteína Rb causando la activación de los factores de transcripción E2F que regulan la transcripción de genes necesarios para la transición G1/S. Por lo tanto, la cascada Raf-MEK-ERK es responsable de la regulación de la progresión G1/S.
La proliferación celular está controlada por Cdk2 que, en asociación con la CiclinA y la CiclinA, regula la transición G1 / S y la progresión de la fase S. La activación de Cdk2 depende de su localización en el núcleo. Blanchard et al reportaron que la translocación nuclear de Cdk2 y la transtición G1/S resultante de células T Kit 225 dependientes de IL-2 está directamente asociada con la interacción física de Cdk2 con MAPK y depende de la actividad de MAPK17.
En las células de mamíferos, las Cdk están desfosforiladas y activadas por las fosfatasas Cdc25. Por lo tanto, los Cdc25 juegan un papel crucial en la regulación del ciclo celular. Las tres fosfatasas Cdc25 (Cdc25A, B, C) existen en complejos junto con la quinasa c-Raf-1. Cdc25A es fosforilado y activado directamente por la cinasa c-Raf-1. la quinasa c-Raf-1 también participa en la regulación de la expresión de cdc25A a través de la inducción de c-Myc18. La señalización Ras/Raf está involucrada en la inducción de la expresión de c-myc. La proteína c-Myc es una proteína de unión al ADN que participa en el control transcripcional de la expresión génica y se ha demostrado que es esencial para la proliferación celular. La coexpresión de Ras con Myc permite la generación de actividad quinasa dependiente de ciclina E y la inducción de fase S19. Datos recientes muestran que un alto nivel de proteína c-Myc previene la asociación de p27kip1 con complejos de ciclina E / Cdk2. La proteína c-Myc impulsa la proteína p27kip1 a partir de complejos Cdk2 / CiclinA, lo que facilita la fosforilación de p27 y, por lo tanto, marca la proteína para la ubiquitinación y la degradación15. La proteína p27kip1 es reprimida por señalización Ras/Raf. El p27kip1 puede unirse a CyclinE-Cdk2 para formar un complejo e inhibir la actividad de CyclinE-Cdk2, bloquear la transición G1 / S. El nivel de ARNm p27kip1 no cambia entre las células detenidas y las que proliferan. La velocidad de traducción y degradación a través de la vía dependiente de ubiquitina hace las diferencias en el nivel de proteínas. Los ERK pueden fosforilar la proteína p27kip1 que podría ser un disparador para la degradación forzada de la proteína p27kip1 por la vía ubiquitina-proteasoma. Nosotros mismos también descubrimos que CKI p15INK4b puede retrasar la transición G1 / S de las células de melanoma humano al inhibir la molécula de cicloingeniería celular y aumentar la expresión de p27kip1, lo que se correlaciona con una actividad reducida de ERK1 y ERK2. Los ERK juegan un papel central en el control del nivel de p27kip1. ERK puede afectar la progresión del ciclo celular por fosforilación y degradación de la proteína p27kip1 (en prensa).
MAP quinasa (MAPK) también participa en la maduración de los ovocitos. Los ovocitos se liberan de su profase I, generalmente por estimulación hormonal, solo para detenerse nuevamente en la metafase II, donde esperan la fertilización. La proteína Mos, un MAPKKK, es un regulador clave del proceso de maduración de los ovocitos. Codificó la proteína quinasa de serina / treonina, que puede fosforilar y activar MEK1. El Mos desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular durante la meiosis. La proteína Mos es necesaria para la activación y estabilización del factor promotor de fase M MPF, el interruptor maestro del ciclo celular, a través de una vía que involucra la cascada de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Tras la expresión en células somáticas, el Mos causa perturbaciones en el ciclo celular, lo que resulta en citotoxicidad y transformación neoplásica. Todas las actividades biológicas conocidas de Mos están mediadas por la activación de la ruta MAPK20, 21.
Vía JNK
La vía de transducción de señales JNK está implicada en múltiples procesos fisiológicos. Hay tres genes que codifican JNK α, β y γ) con 12 isoformas posibles derivadas de productos de empalme alternativos22. Se ha informado de que varios MAPKKKs activan la vía de señalización JNK. Estos incluyen miembros del grupo MEKK, el grupo de proteína quinasa de linaje mixto, el grupo ASK, TAKI y Tpl223. JNK puede unir el dominio de activación NH2-termianl de c-Jun y fosforilato de c-Jun en Ser-63 y Ser-73. La transactivación de c-Jun conduce a una mayor expresión de genes con sitios AP-1 en sus promotores, por ejemplo, el gen c-jun en sí. Así que inicia un ciclo de retroalimentación positiva. Los sustratos que se han identificado para JNK incluyen c-Jun, ATF – 2 (factor de transcripción activador 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a y NFAT41. Debido a que estos factores pueden regular positivamente el promotor de c-fos, su activación resulta en un aumento de la expresión de la proteína c-Fos, aumentando aún más el nivel de AP-1. Curiosamente, JNK también fosforita JunB, JunD y el factor de transcripción relacionado con Ets PEA324, 25.
Pedram et al informaron que a través de una nueva activación cruzada de ERK a JNK y la subsiguiente acción de JNK, se potencian los eventos importantes para la progresión de G1/S inducida por VEGF y la proliferación celular 26. Los ERK pueden activar las quinasas JNK. La ERK inducida por VEGF fue necesaria y suficiente para la activación rápida de JNK y ambas quinasas MAP mediaron los efectos de proliferación celular del VEGF. Encontraron que la JNK es el mediador final para que la ERK estimule la proliferación celular. El papel de ERK es principalmente inducir la activación de JNK cuando se activa por un factor de crecimiento de células endoteliales (CE) como el VEGF. El papel identificado de JNK y la importancia de la activación cruzada ERK/JNK se ve específicamente para la estimulación de eventos importantes del ciclo celular G1 que conducen a la progresión a la fase S (síntesis de ADN)26. Es probable que la conversación cruzada entre los miembros de la familia de las quinasas MAP contribuya a la decisión de una célula de dividirse o diferenciarse terminalmente.
La activación de JNKs se asocia con la transformación en muchas vías mediadas por oncogenes y factores de crecimiento. La transactivación de c-Jun podría desempeñar un papel importante en este proceso. Los JNK pueden transducir señales para la diferenciación en el sistema hematopoyético y posiblemente participar en el desarrollo embrionario. La vía JNK se ha implicado tanto en la apoptosis como en la señalización de supervivencia. Se ha reportado que la apoptosis inducida por rayos UV en fibroblastos requiere JNK para la liberación de citocromo C de las motocondrias27. Pero el mecanismo no está claro.
vía p38
Las familias p38 MAPK de mamíferos se activan por estrés celular que incluye irradiación UV, choque térmico, alto estrés osmótico, lipopolisacárido, inhibidores de la síntesis de proteínas, citoquinas proinflamatorias (como IL-1 y TNF-α) y ciertos mitógenos. Se han identificado al menos cuatro isoformas de p38, conocidas como p38 α, p38 β, p38 γ y p38 δ28, que pueden ser fosforiladas por la quinasa MAPK MKK6 (SKK3). Otros MAKKs pueden fosforilar algunas isoformas de p38. MKK3 puede activar p38 α, p38 γ y p38 δ y MKK4 puede activar p38 α.
Se demostró que el p38 es un componente necesario para la señalización de IFN donde dirige la fosforilación y activación de la fosfolipasa citosólica A2. IFN α o yactivación de p38 MAPK también resulta en la fosforilación del factor de transcripción Stat1 en Ser72729. el p38 puede fosforilar el factor de transcripción ATF-2, Sap-1a y GADD153 ( factor de transcripción 153 de detención del crecimiento y daño al ADN)30. p38 puede regular la transcripción dependiente de B de NF-κ después de su translocación al núcleo. Ciertas isoformas de p38 también activan dianas de factores no transcripcionales, como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPKAPKs, -2, -3 y -5) y la proteína relacionada MNK1.
p38 MAPK parece desempeñar un papel importante en la apoptosis, la diferenciación, la supervivencia, la proliferación, el desarrollo, la inflamación y otras respuestas al estrés. la actividad de p38 es necesaria en la detención del ciclo celular inducido por Cdc42 en G1 / S. Este papel inhibitorio puede estar mediado por la inhibición de la expresión de ciclinD1. La activación de p38 puede causar un paro mitótico en ciclos celulares somáticos en el punto de control de montaje del husillo 31, 32. Recientemente se ha informado que el p38 participa en diversos procesos de diferenciación celular de vertebrados, como adipocitos, cardiomiocitos, condroblastos, eritroblastos, mioblastos y neurones33.
La quinasa activadora de TGF – β (TAK)-1 es un nuevo MAPKKK. Se informa que participa en la transducción de señales de TGF-β y la fosforilación de la quinasa p38 y / o la vía JNK. La transfección de p38 quinasa y p38 quinasa quinasa, MKK3 / 6 causó inhibición de la expresión de ciclinD1 inducida por mitógenos. Por lo tanto, la vía de la quinasa TAK1-MKK6-p38 puede regular negativamente la expresión del ciclinD1 y la progresión del ciclo celular. Por otro lado, la vía MKK1-p44/p42 puede regular la actividad del promotor del ciclinD1 14. El equilibrio de contorno de p42 / 44 MAPK y p38 puede desempeñar un papel crucial en la regulación del ciclo celular.
Además de los caminos MAPK recitados anteriormente, se han identificado otras familias MAPK. Una de ellas es la BMK1 (proteína quinasa activada por mitógenos grandes, también conocida como ERK5), un miembro recientemente identificado de la familia MAPK de mamíferos. Se ha informado que el BMK1 puede ser activado por factores de crecimiento, estrés oxidativo y condiciones hiperosmolares. MEK5, que es activado por MEKK 3, es una quinasa aguas arriba específica de BMK1. La expresión de una forma negativa dominante de BMK1 bloquea la proliferación celular inducida por EGF e impide que las células entren en la fase S34.
Las vías MAPK en las redes de señalización en la regulación de la proliferación celular
La red de señalización es cada vez más importante para nuestra comprensión de la proliferación celular. La conversación cruzada puede tener lugar en muchos niveles, desde la membrana hasta el núcleo. Involucra componentes que están en vías comunes, así como señales de retroalimentación positiva y negativa. Las vías MAPK están estrechamente reguladas y se comunican de forma cruzada con otras vías de señalización (Fig.2).
las vías de MAPK en la red de señalización en células de mamíferos
Uno de los más caracterizados vías de señalización que regula la activación de las MAPKs es el campamento. El CAMP juega un papel opuesto en la regulación de los MAPKs dependiendo del tipo de célula y receptor. Las pequeñas proteínas G, como Rap1, Rac y Cdc42, desempeñan un papel clave en esta decisión. El cAMP inhibe el crecimiento de células de fibroblastos, células musculares lisas y adipocitos, al menos en parte, al bloquear la unión de Raf-1 al Ras, bloqueando así la ruta MAPK35. Por el contrario, en las células PC12, cAMP induce la activación de MAPK a través de la activación inducida por PKA Rap1. El Rap1 activado es un activador selectivo de B-Raf y un inhibidor de Raf-1. En la mayoría de las células donde Raf-1 es la isoforma predominante de Raf, cAMP inhibe la ruta MAPK36.
Las isoformas PKC pueden regular directamente la actividad Raf – 1. Los ésteres de forbol y la lactona macrociclínica bryostatin1 pueden activar la PKC y se ha demostrado que activan la Raf-1 y la quinasa MAP en muchos tipos de células. La exposición de una variedad de líneas celulares leucémicas a ésteres de forbol resulta en una respuesta de diferenciación dependiente de la quinasa PKC/MAP que consiste en una mayor expresión de p21cip y detención del ciclo celular. Schonwasser et al revelaron que el tratamiento con ésteres de forbol de células 3T3 quiescentes activa ERK a través de MEK y estimula la síntesis de ADN. Usando la transfección transitoria de seis mutantes de isotipos PKC (α, β1, δ, η, η y ζ) en células Cos-7, demostraron además que el PKC puede controlar la activación de MAPK y, además, que el mecanismo de activación muestra cierta especificidad de isotipos. cPKC-α y nPKC-η son potentes activadores de c-Raf-137. Se demostró desfosforilación inducida por la activación de PKC del sitio en el terminal C de c-Jun y aumento de la actividad de unión a AP-1 por fosfatasa aumentada o proteína quinasa c-Jun inhibida. Además, el c-Jun está regulado positivamente por la fosforilación de su dominio de activación N-terminal por MAPK, lo que resulta en un aumento rápido y significativo de la actividad del AP-138. También descubrimos que el TPA (activador PKC) promovía la progresión G1/S de células HeLa sincronizadas y la actividad MAPK aumentaba. Por el contrario, la progresión G1/S de las células HeLa fue inhibida por el tratamiento con GF-109203X (inhibidor de PKC). La inhibición de la PKC se correlacionó con la disminución de la actividad de MAPK en células HeLa 39. Además, observamos que la expresión de PKCz antisentido resulta en la disminución de la tasa de crecimiento y la inhibición de la transición de la fase G1 a la fase S en las células Colo16 de queratinocitos humanos. El nivel y la actividad de ERK1 en las células Colo16 que expresaban PKCz antisentido disminuyeron en comparación con las células madre y las células control.Estos resultados mostraron que estas dos vías de señalización cooperaron para regular la progresión de la fase G1 a la fase S.
Es bien sabido que la vía de señal TGF-β ejerce un efecto inhibidor del crecimiento en las células. Esto implica conversaciones cruzadas entre vías de señales. La señal de TGF-β activa dos vías independientes, la vía mediada por TAK1(quinasa 1 activada por TGF-β) y la vía mediada por Smad. En la vía TAK1, el TGF-β activa la cascada de quinasas TAK1-MKK6-p38 que conduce a la fosforilación de ATF-2, y el ATF-2 se asocia con Smad4 en respuesta al TGF-β. Por lo tanto, los complejos Smad y el ATF-2 fosforilado pueden interactuar en un complejo de nucleoproteínas que se asocia con el ADN y activa la transcripción de genes40 sensibles al TGF-β. Es posible que otras vías relacionadas con la quinasa MAP, como JNK / SAPK y las vías clásicas de kinse MAP, estén involucradas en la activación transcripcional a través de la fosforilación de factores transcripcionales relacionados con ATF-2 y ATF-2. Los datos de Shaochun Yan et al mostraron que en células de ratón C3H10T1 / 2, el TGF-β1 primero disminuye y luego potencia los niveles de MEK1/MAPK y PKB activados por EGF. Demostraron que la vía MAPK desempeña un papel importante en la síntesis de ADN inducida por EGF, y que la activación de la vía PI3K-PKB desempeña un papel minor41. Además, el TGF-b1 puede activar la PKA para inhibir la ruta MEK1-MAPK activada por EGF42.
La evidencia reciente sugiere que se produce una cantidad significativa de conversaciones cruzadas entre las vías PI3K y MAPK. PI3K puede interactuar con la proteína de intercambio Ras GDP/GTP de una manera dependiente del GTP. Se ha demostrado que Ras funciona aguas arriba o aguas abajo de PI3K dependiendo del estímulo particular. Los P13K activados pueden fosforilar y activar los objetivos posteriores de la quinasa S6 del ribosoma p70, PKB / Akt y NF-κ B. En este artículo se reprocha que PI3K ha estado implicado en la activación de MEKK1, así como en la activación de MEK1/ERK43. Logan et al demostraron que una forma dominante negativa de la PI 3-quinasa, así como el inhibidor de la wortmannina, bloquean la activación de JNK inducida por EGF dramáticamente. Además, se demostró que una PI 3-quinasa constitutivamente activa, dirigida a la membrana, produce productos in vivo y activa la JNK, mientras que una forma mutada por la quinasa de esta proteína no mostró activación. Sobre la base de estos experimentos, proponen que la actividad de la PI 3-quinasa desempeña un papel en la activación de la JNK inducida por el EGF44. Se ha demonastrado que el Rac puede ser activado por una región de Sos en una manner dependiente de Ras y PI3K45. Rac1 y Cdc42 han estado implicados en la activación de la actividad promotora de CiclinD1, JNK y p70S6K46, 47, 48. Se sugirió que las vías Raf/MEK/MAPK cooperaran con eventos de señalización PI3K y Rac1 para inducir síntesis de DNA 49, 50. Pero algunos datos mostraron que en las células C2C12 la activación de la vía PI3K-PKB/Akt inhibía la activación de ERK. Akt interactuó con Raf y fosforiló esta proteína en su dominio regulador in vivo. La fosforilación de Raf por Akt inhibió la activación de la vía de señalización Raf-MEK-ERK y desplazó la respuesta celular de la detención del ciclo celular a la proliferación en células MCF-751.
Los receptores de citocinas sin actividad quinasa intrínseca pueden transmitir sus señales reguladoras principalmente por la familia de quinasas JAK. La cinasa JAK puede fosforilar moléculas ESTADÍSTICAS en sus residuos de tirosina. Las ESTADÍSTICAS activadas y dimerizadas se translocan a nucleares y, en última instancia, se unen al ADN y regulan la expresión génica52. Se demostró que varias estadísticas como STAT1a, STAT3 y STAT4 están fosforiladas, en un residuo de serina conservado. Este residuo de serina es un objetivo de la serina/treonina quinasa ERK. La fosforilación en los residuos de serina es necesaria para que estas estadísticas puedan transactivar al máximo la expresión génica. Se informó de que el tratamiento de las células endoteliales aórticas humanas con factor de crecimiento de hepatocitos recombinantes (rHGF) resultó en un aumento significativo de la síntesis de ADN y la fosforilación de ERK por rHGF. Curiosamente, el tratamiento con rHGF aumentó significativamente la fosforilación de STAT3 y aumentó significativamente la actividad promotora de c-fos. Mientras que el PD98059 (inhibidor de MAPKK) atenuó completamente la fosforilación de STAT3 y la activación del promotor c-fos inducido por el rHGF. La proliferación celular inducida por el rHGF disminuyó significativamente. Estos datos demostraron que el HGF estimulaba la proliferación celular a través de la vía ERK-STAT3 en células endoteliales aórticas humanas53.
Conclusión
En resumen, las vías de transducción de señales de quinasa MAP juegan un papel importante en la regulación de la proliferación en células de mamíferos de una manera inextricable de otro sistema de transducción de señales al compartir sustrato e interacción en cascada cruzada. Además, es importante explorar el complejo mecanismo de superposición. Se sabe que la regulación del ciclo celular es crítica para la proliferación y el desarrollo normales de organismos multicelulares. La pérdida de control en última instancia conduce al cáncer. Por lo tanto, investigar el mecanismo del ciclo celular es muy importante. Leland Hartwell, Paul Nurse y Tim Hunt han sido galardonados con el Premio Nobel de 2001 por sus contribuciones para revelar los misterios del ciclo celular 54. Recientemente, los numerosos informes indicaron que las vías de la quinasa MAP estaban involucradas en muchas condiciones patológicas, incluido el cáncer y otras enfermedades. Parece que las vías de señalización de la quinasa MAP representan un objetivo potencial para la intervención terapéutica. Por lo tanto, una mejor comprensión de la relación entre el sistema de transducción de señales de quinasa MAP y la regulación de la proliferación celular es esencial para el diseño racional de nuevos enfoques farmacoterapéuticos.