FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Tras la aplicación de la solución tópica LEVULAN KERASTICK, la fotosensibilización se produce a través de la conversión metabólica del ácido aminolevulínico en protoporfirina IX (PpIX), un fotosensibilizador que se acumula en la piel.
Cuando se expone a luz de longitud de onda y energía adecuadas, las porfirinas fotoactivas acumuladas producen una reacción fotodinámica, lo que resulta en un proceso citotóxico dependiente de la presencia simultánea de oxígeno. La absorción de la luz da lugar a un estado excitado de moléculas de porfirina, y la posterior transferencia de espín de porfirinas fotorreactivas al oxígeno molecular genera oxígeno singlete, que puede reaccionar aún más para formar radicales superóxido e hidroxilo. La terapia Fotodinámica de queratosis actínicas con LEVULAN KERASTICK es la combinación de fotosensibilización mediante la aplicación de la solución tópica de LEVULAN KERASTICK a las lesiones y la iluminación posterior con Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul BLU-U.
Farmacodinámica
ALA no presenta fluorescencia, mientras que PpIX tiene un alto rendimiento de fluorescencia. Se han utilizado cambios dependientes del tiempo en la fluorescencia de la superficie para determinar la acumulación y el aclaramiento de PpIX en queratosis actínicas y piel peligrosa después de la aplicación de la solución tópica de LEVULAN KERASTICK en 12 sujetos. La intensidad máxima de fluorescencia se alcanzó en 11 ± 1 hora en queratosis actínicas y 12 ± 1 hora en piel perilesional. La semivida media de aclaramiento de la fluorescencia para las lesiones fue de 30 ± 10 horas y de 28 ± 6 horas para la piel en peligro. La fluorescencia en la piel peligrosa fue similar a la de las queratosis actínicas. Por lo tanto, la solución tópica LEVULAN KERASTICK solo debe aplicarse en la piel afectada.
Farmacocinética
Se realizaron dos estudios farmacocinéticos en humanos (FC) en sujetos con queratosis actínicas de espesor mínimo a moderado en las extremidades superiores, con al menos 6 lesiones en una extremidad superior y al menos 12 lesiones en la otra extremidad superior. Se aplicó directamente a las lesiones una dosis única compuesta por dos aplicaciones tópicas de LEVULAN KERASTICK solución tópica (cada una con 354 mg de ALA HCl) y se ocluyó durante 3 horas antes del tratamiento con luz.
El primer estudio FC se realizó en 29 sujetos y se evaluaron los parámetros FC de ALA. La media corregida basal ± DE de la concentración máxima (Cmax) de ALA fue de 249,9 ± 694,5 ng/ml y la mediana del tiempo hasta alcanzar la Cmax (Tmax) fue de 2 horas tras la administración de la dosis. La exposición media ± DE al ALA, expresada por el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUCt), fue de 669,9 ± 1610 ng·h/ml. La semivida de eliminación media ± DE (T1/2) de ALA fue de 5,7 ± 3,9 h.
Se realizó un segundo estudio FC en 14 sujetos y se midieron los parámetros FC de ALA y PpIX. Las concentraciones de PpIX corregidas basalmente fueron negativas en al menos el 50% de las muestras en el 50% (7/14) de los sujetos y el AUC no se pudo estimar de forma fiable. La media ± DE Cmax corregida basalmente para ALA y PpIX fue de 95,6 ± 120,6 ng/ml y 0,95 ± 0,71 ng/ml, respectivamente. La mediana del Tmax de ALA y PpIX fue de 2 horas tras la dosis y 12 horas tras la dosis, respectivamente. El AUCt medio de ALA fue de 261,1 ± 229,3 ng·h/ml. La media ± DE T1/2 de ALA fue de 8,5 ± 6,7 h.
Ensayos Clínicos
Queratosis actínicas de La Cara O el Cuero cabelludo
KERASTICK de LEVULAN para solución tópica más luz azul a las 6-10.9 J / cm2, se ha utilizado para tratar queratosis actínicas de la cara o el cuero cabelludo en 342 sujetos en siete ensayos clínicos. Los ensayos de fase 3 ALA-018 y ALA-019 fueron dos ensayos multicéntricos de dos brazos, de diseño idéntico, que utilizaron la solución tópica LEVULAN KERASTICK más iluminación del Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul BLU-U durante 1000 segundos (16 minutos y 40 segundos) para una exposición nominal de 10 J/cm2. Se excluyó de estos ensayos a los sujetos que tenían antecedentes de fotosensibilización cutánea, porfiria, hipersensibilidad a porfirinas, fotodermatosis o defectos de coagulación hereditarios o adquiridos. Se identificaron un mínimo de 4 y un máximo de 15 queratosis actínicas discretas, clínicamente típicas, de grado 1 (queratosis actínicas ligeramente palpables: mejor sentidas que vistas) o de grado 2 (queratosis actínicas moderadamente gruesas: fácilmente vistas y sentidas) diana (ver Tabla 5 para definiciones). Las lesiones diana en la cara o en el cuero cabelludo, pero no en ambas ubicaciones en el mismo sujeto, recibieron tratamiento. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir tratamiento con la solución tópica LEVULAN KERASTICK más Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul BLU-U o Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul vehicle plus BLU-U. Los sujetos fueron aleatorizados con una proporción de solución tópica de LEVULAN KERATICK a vehículo de 3 a 1. Un total de 243 sujetos fueron incluidos en dos ensayos de fase 3 (ALA-018, ALA-019). Las lesiones se designaron como despejadas (respuesta completa) si la lesión se había despejado completamente y las placas incrustantes adherentes de queratosis actínicas ya no eran evidentes en la superficie de la piel tratada cuando se palpaban. El porcentaje de sujetos en los que se eliminó el 75% o más de las lesiones tratadas, y el porcentaje de sujetos en los que se eliminó el 100% de las lesiones tratadas (Respondedores completos), para cada ensayo 8 semanas después del tratamiento, se muestran en la Tabla 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Temas | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| los Sujetos con Lesiones | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| los Sujetos con Lesiones del cuero Cabelludo | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Debido a que el ALA-018 y el ALA-019 idénticos a los protocolos, la combinación de los resultados de los dos ensayos se muestran en las tablas siguientes. Para queratosis actínicas con una variedad de espesores (excluyendo queratosis actínicas de grado 3 muy gruesas que no se estudiaron en los ensayos de Fase 3), el Iluminador de Terapia Fotodinámica con Luz Azul plusBLU-U Solución tópica LEVULAN KERASTICK es más eficaz que el Iluminador de Terapia Fotodinámica con Luz Azul BLU-U vehículo más, pero como se muestra en la Tabla 5, el porcentaje de lesiones con respuestas completas a las 8 semanas después del tratamiento con solución tópica LEVULAN KERASTICK más iluminación con luz azul fue menor para aquellas lesiones que eran más gruesas al inicio del tratamiento. La eficacia de LEVULAN KERASTICK solución tópica más Iluminador de Terapia Fotodinámica con Luz Azul BLU-U en lesiones de grado superior no se estudió en los ensayos de eficacia clínica de Fase 3.
TABLA 5 Lesiones Respuestas completas en la semana 8 para Diferentes Grados de Lesión
| Grado de lesión | Solución tópica de LEVULAN KERASTICK + TFD | Vehículo + TFD |
| Grado 1 (queratosis actínicas ligeramente palpables: siente más que visto)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Grado 2 (moderadamente gruesa queratosis actínica: fácilmente visto y sentido) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Grado 3 (muy gruesa y/o hiperqueratósica queratosis actínica) |
0 | 0 |
Aquellos sujetos que no estaban Completos los Respondedores en la Semana 8 había retratamiento de la persistente objetivo de lesiones en la Semana 8. Entre los sujetos sometidos a un nuevo tratamiento, los resultados de eficacia observados a las 12 semanas después del tratamiento inicial, es decir, a las 4 semanas después del segundo tratamiento, se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6 Respondedores completos en la Semana 12, Entre Los Sujetos Que Recibieron Dos Tratamientos
| LEVULAN KERATICK Solución tópica + TFD | Vehículo + TFD | |
| No total. Sujetos | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| Sujetos con Lesiones faciales | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Sujetos con Lesiones en el cuero cabelludo | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
Los resultados de eficacia observados a las 12 semanas después del tratamiento, que incluyen los resultados a las 12 semanas para los sujetos que recibieron un único tratamiento, así como los resultados a las 12 semanas para los sujetos que recibieron un segundo tratamiento en la semana 8, se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7 Respuestas de los Sujetos en la Semana 12, Entre Los Sujetos Que Recibieron Uno o Dos Tratamientos
| Solución tópica de LEVULAN KERASTICK + TFD | Vehículo + TFD | |
| Sujetos con ≥ 75% de Lesiones de Queratosis Actínica Eliminadas | ||
| No total. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Entre los sujetos con lesiones en el cuero cabelludo, el porcentaje de sujetos con 100% de lesiones de queratosis actínica con respuesta completa disminuyó de la Semana 8 (55%) a la Semana 12 (50%), porque hubo más sujetos con lesiones en el cuero cabelludo con 100% de lesiones de queratosis actínica eliminadas en la Semana 8 que tuvieron una recurrencia de una lesión en la Semana 12 que sujetos con lesiones en el cuero cabelludo que tuvieron un retratamiento de lesiones persistentes en la Semana 8 y que luego alcanzaron el 100% de lesiones de queratosis actínica eliminadas en la Semana 12. Los sujetos no recibieron seguimiento pasadas 12 semanas después del tratamiento inicial.
Los resultados de los sujetos registrados en los dos ensayos de fase 3 se representan en el siguiente diagrama de flujo, en el que los respondedores completos se designan de forma clara. Siete sujetos en el grupo de tratamiento activo y tres sujetos en el grupo de tratamiento con vehículo se retiraron o se perdieron para el seguimiento. Tres sujetos del grupo de tratamiento activo recibieron tratamiento basal, pero no regresaron para la evaluación hasta la semana 12. Un sujeto en el grupo de tratamiento activo y dos en el grupo de tratamiento con vehículo que no estaban libres en la semana 8 no recibieron un nuevo tratamiento.
Un ensayo abierto incluyó a 110 sujetos con 4 a 10 queratosis actínicas discretas clínicamente típicas en la cara o cuero cabelludo, pero no ambos lugares. Las lesiones diana se trataron con la solución tópica LEVULAN KERASTICK más Iluminador de Terapia Fotodinámica con Luz Azul BLU-U. Se volvió a tratar cualquier lesión tratada que no estuviera clara en el mes 2 (Semana 8). Los sujetos fueron seguidos mensualmente durante 12 meses. Las lesiones se designaron como despejadas si la lesión se había despejado completamente y las placas incrustantes adherentes de queratosis actínicas ya no eran evidentes en la superficie de la piel tratada cuando se palpaban. Los porcentajes de sujetos en los que se eliminó el 100% de las lesiones tratadas (Respondedores completos) por mes, comenzando en el Mes 3 (Semana 12), se muestran en la Figura 4. De los 72 sujetos con el 100% de las lesiones tratadas despejadas (Respondedores Completos) al mes 3, el 53% tuvo una recurrencia al mes 12. Se trataron un total de 748 lesiones individuales; 539 se trataron una vez y 209 se trataron dos veces. En el mes 3, se eliminaron 624 lesiones (83%). Desde el mes 3 hasta el Mes 12 del ensayo, 476 lesiones (64%) permanecieron claras. Véase la Figura 5. De las 624 lesiones tratadas que se determinaron despejadas al mes 3, 24% habían recidivado al mes 12, mientras que 5% se perdieron para el seguimiento y se desconoce su estado de recidiva.
Figura 4. Porcentaje de Sujetos Con el 100% de las Lesiones Tratadas Despejadas (Respondedores Completos) por Mes (N=110 Sujetos)
Figura 5. Porcentaje de Lesiones Despejadas en el Mes 3 y Que Permanecen Despejadas Hasta el Mes 12(N=748 Lesiones)
Queratosis Actínicas de las Extremidades Superiores
La seguridad y eficacia de LEVULAN KERASTICK solución tópica más Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul BLU-U a 10J/cm2 para tratar las queratosis actínicas de las extremidades superiores se ha evaluado en un grupo multicéntrico aleatorizado y paralelo, ensayo controlado con vehículo y ciego al evaluador de 269 sujetos.
En este ensayo (CP0108), 269 sujetos con 4-15 queratosis actínicas de leves a moderadas en las extremidades superiores (zona dorsal de la mano/antebrazo entre el codo y la base de los dedos) fueron tratados con LEVULAN KERASTICK solución tópica e Iluminador de Terapia Fotodinámica de Luz Azul BLU-U. Los sujetos tenían entre 45 y 90 años de edad (media de 68 años) y el 90% tenían Piel de Fitzpatrick Tipo I, II o III. Ningún sujeto tenía piel de Fitzpatrick Tipo V o VI. Aproximadamente el 70% de los sujetos eran hombres y todos los sujetos eran caucásicos.
Los sujetos fueron aleatorizados a tratamiento en una proporción 1: 1 para recibir solución tópica de LEVULAN KERASTICK o vehículo. El tratamiento se aplicó a 4-15 lesiones en una mano dorsal / antebrazo en cada sujeto, y se ocluyó durante el período de incubación de tres horas antes del tratamiento con luz azul de 10 J/cm2 administrada a 10 mW/cm2. El tratamiento se repitió en la semana 8 si había lesiones de queratosis actínica en el área de tratamiento.
La variable principal fue la proporción de sujetos con aclaramiento completo de todas las lesiones de queratosis actínica en el área de tratamiento 12 semanas después del tratamiento inicial. Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8 – Número y Porcentaje de Sujetos con la Queratosis Actínica de las Extremidades Superiores Lograr una eliminación Completa en la Semana 12
| LEVULAN KERASTICK Solución Tópica + PDT | Vehículo + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Tema de los resultados registrados en el juicio de las extremidades superiores se representa en la siguiente diagrama de flujo.
Los sujetos que alcanzaron el aclaramiento completo en la Semana 12 entraron en un período de seguimiento de 12 meses. Los sujetos que recibieron LEVULAN KERASTICK solución tópica con luz azul y alcanzaron un aclaramiento completo en la Semana 12 en CP0108A tuvieron una tasa de recurrencia del 58% (22/38) a los 12 meses, donde la recurrencia se definió como la presencia de al menos una lesión tratada previamente en el área de tratamiento en cualquier visita durante el período de seguimiento de 12 meses.