Resumen
La miositis autoinmune necrotizante asociada a estatinas (NAM) es una afección autoinmune caracterizada por debilidad muscular proximal aguda grave, un nivel muy alto de creatinina quinasa (CK), necrosis de miofibras prominente e infiltración linfocítica mínima en la biopsia muscular. A diferencia de la miopatía autolimitada de estatinas, esta afección generalmente requiere una terapia de inmunomodulación agresiva para ayudar a la recuperación y prevenir discapacidades futuras. En este reporte de caso, presentamos a un paciente que desarrolló debilidad muscular progresiva después de tomar atorvastatina durante un año. En la presentación inicial, su nivel de CK era de 28.000 U / L. Se le diagnosticó una NAM asociada a estatinas y comenzó con una terapia de dosis altas de solumedrol intravenoso, micofenolato e inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Sin embargo, posteriormente desarrolló pérdida de visión bilateral aguda y hemineglecto del lado derecho; se le diagnosticó síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES), que se cree que es una posible reacción adversa retardada a la IGIV. Se suspendió la IGIV y el paciente fue tratado con terapia de soporte. A los seis meses de seguimiento, tuvo una mejora significativa en la fuerza muscular y la visión.
1. Introducción
La miopatía asociada a estatinas se ha considerado históricamente como una entidad autolimitada asociada con el uso de estatinas. Sin embargo, durante la última década, se ha reconocido una variedad autoinmune de miopatía asociada a estatinas, con características diferentes de la enfermedad autolimitada; esta entidad mediada por el sistema inmunitario se denominó inicialmente miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario inducida por estatinas (IMNM) y ahora se conoce comúnmente como miositis autoinmune necrotizante asociada a estatinas (NAM) . Este tipo de miopatía generalmente requiere inmunosupresión agresiva o terapia de inmunomodulación con corticosteroides y/o terapia de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Aunque la IGIV es generalmente bien tolerada y se ha demostrado que contribuye a altas tasas de recuperación , no está exenta de riesgos . En este reporte de caso, presentamos a un paciente que desarrolló síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES), que se cree que es una posible reacción adversa retardada a recibir IGIV para el tratamiento de la NAM asociada a estatinas.
2. Presentación del caso
Una mujer de 53 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia y depresión se presentó en urgencias con debilidad bilateral progresiva durante 6 meses. Reportó debilidad que comenzó en sus extremidades inferiores y luego progresó a sus extremidades superiores, afectando principalmente su fuerza muscular proximal. No tenía entumecimiento u hormigueo asociado, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, erupciones cutáneas o cambios en la piel, dolor en las articulaciones o lesión reciente. Sus medicamentos incluían metformina, gliburida, aspirina y sertralina. También tomó una estatina de alta intensidad durante el año pasado sin cambios de dosis recientes.
El examen físico fue significativo para la reducción de la fuerza muscular que afecta el cuello, los deltoides bilaterales y los cuádriceps. Parecía inestable de pie con un andar ligeramente ensanchado. Los reflejos tendinosos profundos, la sensación y la coordinación estaban intactos en todas las extremidades. Los análisis iniciales fueron significativos para una leucocitosis de 12.500 K / cumm, aspartato aminotransferasa (AST) de 773 U/L, alanina transferasa (ALT) de 763 U/L, velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG) de 35 mm/h, proteína C reactiva de 24 mg / L, y creatinincinasa (CK) marcadamente elevada de 28.000 U / L. ANA fue 1 : 80 títulos con un patrón nucleolar por inmunofluorescencia indirecta (IF) HEp-2, y el anticuerpo anti-dsDNA fue negativo por la prueba de Crithidia luciliae IF (CLIFT). La resonancia magnética (RM) de la pelvis del paciente reveló edema extenso en toda la musculatura pélvica proximal con una distribución simétrica compatible con miositis (Figura 1). Además, un electromiograma y un estudio de conducción nerviosa demostraron miopatía irritable difusa y activa, y una biopsia muscular del vasto lateral reveló miopatía necrosante con infiltrado inflamatorio mínimo e inmunotinción MHC1 consistente con NAM (Figura 2).
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Dados los hallazgos mencionados, el paciente comenzó a recibir dosis altas de solumedrol intravenoso, micofenolato mofetilo y cuatro días consecutivos de IGIV para el tratamiento de una miositis necrotizante (NM), lo que resultó en una mejoría de la creatinina quinasa hasta 8.000 después de una semana de tratamiento. Un panel de miositis extendido y una prueba de anticuerpos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A (también conocida como HMG-COA reductasa o HMGCR) resultaron más tarde con anticuerpos PM/Scl-100 positivos (por inmunoblot cualitativo, Laboratorios ARUP) y niveles de anticuerpos HMGCR significativamente elevados (>200 unidades, por ensayo inmunoabsortivo semicuantitativo ligado a enzimas, Laboratorios ARUP), consistentes con NAM asociada a estatinas.
Aproximadamente una semana después de iniciado el tratamiento, el paciente desarrolló pérdida aguda de la visión bilateral y hemineglecto del lado derecho. Una angiografía por resonancia magnética (ARM) de la cabeza reveló desarrollo de estrechamiento arterial difuso e irregularidad consistente con vasoespasmo cerebral. Además, tenía áreas de anormalidad de señal en los lóbulos frontal, parietal y occipital bilaterales con restricción de difusión. La consulta con neurorradiología sugirió que los hallazgos neurológicos del paciente eran consistentes con el PRES (Figura 3), sospechados de estar relacionados con una reacción retardada a la terapia con IGIV. Posteriormente, el paciente comenzó a tomar nimodipina y magnesio. Las ARM seriadas posteriores y los exámenes neurológicos revelaron mejoría radiográfica y clínica, respectivamente. Sin embargo, su visión solo mejoró mínimamente en ese momento. Fue dada de alta con micofenolato diario y enviada a un centro de rehabilitación para continuar con el fortalecimiento muscular y el entrenamiento de la marcha deambulatoria. A los 6 meses de seguimiento, reportó una marcada mejoría en la fuerza física y su visión mejoró significativamente; su CK volvió a los niveles normales.
3. Discusión
A partir de los hallazgos serológicos, histológicos y clínicos del paciente, se realizó un diagnóstico de NAM asociada a estatinas (subconjunto anti-HMGCR positivo). Aunque la paciente tenía un anticuerpo PM/Scl-100 positivo y un ANA con patrón nucleolar, no tenía ninguna afectación extramuscular, como enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, manos mecánicas, esclerodactilia o fenómeno de Raynaud, que normalmente se observaría en una miositis superpuesta (OM), como una OM con esclerodermia. Sin embargo, se desconoce si desarrollará síntomas adicionales con el tiempo. Los pacientes con miopatía inflamatoria idiopática (IIM) o miositis inflamatoria autoinmune (AIM) ahora pueden clasificarse de forma más rutinaria por su patrón de autoanticuerpos asociado con diferentes características de la enfermedad y respuestas al tratamiento ; sin embargo, no hemos podido encontrar ningún estudio de NAM asociada a estatinas con un paciente que tenga anticuerpos tanto anti-HMGCR como anti-PM/Scl-100 simultáneamente en el momento de este informe.
La NAM asociada a estatinas es una enfermedad muscular autoinmune (y subtipo de IIM) caracterizada por una necrosis de miofibras prominente y una infiltración linfocítica mínima . Está fuertemente asociado con la exposición a estatinas y el desarrollo de anticuerpos de la HMG-COA reductasa, aunque también puede ocurrir en pacientes que nunca han tomado estatinas . En comparación con una miopatía autolimitada de estatinas, la NAM asociada a estatinas se asocia más comúnmente con debilidad muscular proximal clínica, valores más altos de creatinina quinasa, positividad a HLA-DRB111:01, una miopatía irritable en la EMG, edema muscular difuso observado en la resonancia magnética y necrosis muscular con inflamación mínima en la biopsia muscular . Es importante tener en cuenta que el tiempo de aparición es variable y puede ocurrir incluso años después de la exposición a estatinas . La simple interrupción del tratamiento con estatinas en NAM a menudo es inadecuada, ya que el daño muscular y la necrosis a menudo continúan incluso después de la interrupción de la estatina . Por lo tanto, la mayoría de los pacientes requieren inmunosupresión agresiva o terapia de inmunomodulación, con terapia de primera línea que incluye el uso de dosis altas de corticosteroides y/o IGIV, así como otras inmunoterapias como metotrexato, azatioprina, micofenolato y/o rituximab, dependiendo del paciente individual . Curiosamente, la edad parece desempeñar un papel en la respuesta a la terapia, con un estudio de cohortes reciente que encontró que los pacientes más jóvenes tenían una enfermedad más grave y un pronóstico peor en comparación con los pacientes de más edad . Además, parece que un tratamiento más temprano e intenso se asocia con mejores resultados . En este caso, la paciente fue tratada con una combinación de corticosteroides, IGIV y micofenolato, dada su edad más joven y la presentación grave de la enfermedad. Un estudio reciente ha encontrado que los anticuerpos humanos anti-HMGCR pueden inducir debilidad muscular en ratones y parecen ser directamente patógenos hacia el músculo a través de un mecanismo mediado por el complemento; por lo tanto, en el futuro, los intercambios de plasma y las terapias dirigidas al complemento también pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la NAM .
Aunque no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados para guiar el tratamiento de la NAM relacionada con estatinas, la IGIV ha demostrado ser un tratamiento relativamente seguro y eficaz para esta afección autoinmune . Las reacciones adversas frecuentes incluyen malestar, dolor de cabeza y dolor abdominal, aunque estas reacciones son generalmente leves . Sin embargo, también se ha demostrado que la IGIV está asociada con varios efectos adversos más graves, como anafilaxia, lesión pulmonar asociada a transfusiones y eventos tromboembólicos ; también hay algunos informes de casos de PRES en pacientes que reciben IGIV para enfermedades neurológicas como el síndrome de Guillain-Barré y Miller–Fisher , incluido un caso que involucra la mejora de la PRES después de la IGIV tratada al principio con terapia de intercambio de plasma/inmunoadsorción . Sin embargo, a partir de nuestra revisión de la literatura, no se han publicado casos de PRES en un paciente que recibe IGIV por NAM asociada a estatinas.
En este caso, el síntoma inicial de PRES del paciente fue la pérdida de visión bilateral. Aunque el paciente tenía antecedentes de diabetes, un examen de fondo de ojo dilatado no mostró retinopatía, isquemia retiniana ni afectación del nervio óptico anterior. Las presiones intraoculares estaban dentro de los rangos normales, y las córneas bilaterales y el cristalino parecían normales. Además, una resonancia magnética de las órbitas no fue notable, con nervios ópticos de apariencia normal y sin masa intraconal identificada. También se consideró una vasculitis sistémica relacionada con la miositis inflamatoria recién diagnosticada del paciente en el diferencial de los hallazgos neurorradiográficos del paciente; sin embargo, el paciente presentó progresión de las lesiones hiperintensas por intervalos antes de mejorar (lo que no se esperaría que se observara mientras estaba en tratamiento con corticosteroides). Por lo tanto, dadas las estructuras orbitales y oculares normales, así como los hallazgos de imágenes intracraneales anormales, se realizó un diagnóstico de PRES. Además, la evolución clínica del paciente sugiere que la IGIV puede haberse asociado con el desarrollo de la PRES por parte del paciente. La paciente desarrolló lesiones hiperintensas de sus regiones occipitales bilaterales e irregularidades de los vasos vertebrales después de recibir tratamiento con IGIV, similares a los casos de PRES notificados previamente después de la administración de IGIV (aunque el momento de inicio de los síntomas notificado en la literatura es típicamente más temprano, oscilando entre 24 horas después del inicio de la IGIV y 4-7 días después de completar el tratamiento con IGIV) . Además, no tuvo episodios hipertensivos (o fluctuaciones agudas de la presión arterial), enfermedad renal, signos o síntomas de infección o anomalías electrolíticas que de otro modo pudieran explicar el desarrollo de la PRES .
El PRES es un síndrome definido por signos neurológicos (más comúnmente dolor de cabeza, vómitos y alteraciones visuales) y anomalías radiográficas (típicamente señales hiperintensas en imágenes de RM ponderadas en T2, especialmente en regiones occipitales bilaterales, responsables de la pérdida de la visión) . Aunque se sabe poco sobre la fisiopatología detrás de este proceso de la enfermedad, se ha postulado que los cambios repentinos en la viscosidad del plasma inducidos por infusión de IGIV, edema vasogénico y vasoespasmo cerebral pueden conducir al desarrollo de PRES . El tratamiento de la PRES implica el cese del agente infractor (en este caso, el curso de IGIV ya se completó más de una semana antes de la aparición de los síntomas) y un control estricto de la presión arterial cuando se elevó . El magnesio (a menudo bajo en pacientes con PRES) se debe reponer debido a sus efectos anticonvulsivos y vasodilatadores (profilácticos). Además, a veces se necesitan antagonistas del calcio en el contexto de vasoespasmo cerebral, como fue el caso de nuestro paciente . La mejoría de los signos y síntomas neurológicos es variable, dependiendo de la gravedad inicial de las imágenes y los tipos de complicaciones (por ejemplo, progresión del edema vasogénico a edema citotóxico e isquemia) .
4. Conclusión
Este informe de caso clínico describe dos posibles efectos adversos inducidos por medicamentos (NAM asociada a estatinas y PRES inducida por IGIV) en un solo paciente. Esperamos que este informe sirva como un recordatorio importante de que todos los medicamentos pueden tener efectos adversos (comunes, poco frecuentes y atípicos), que se deben considerar los riesgos y beneficios de cada tratamiento con medicamentos y que los efectos adversos inusuales/atípicos, incluso de los tratamientos con medicamentos terapéuticos críticos, deben reconocerse a tiempo para optimizar los resultados de la atención al paciente.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Dr. William H. Yong, MD, Profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA por proporcionar e interpretar las imágenes histopatológicas de este caso.