Medicamentos psiquiátricoseditar
Con el uso común de medicamentos psiquiátricos, en particular antidepresivos, en la población de los Estados Unidos, las neurotoxicidades asociadas con estos agentes se encuentran con más frecuencia. El médico debe estar al tanto de los problemas neurológicos relacionados con los antidepresivos, los antipsicóticos y el litio. Con la precaución adecuada, algunos de estos efectos adversos pueden prevenirse o detectarse a tiempo.
Beta amiloidEdit
Se encontró que el Aß causa neurotoxicidad y muerte celular en el cerebro cuando está presente en altas concentraciones. El Aß es el resultado de una mutación que ocurre cuando las cadenas de proteínas se cortan en los lugares equivocados, lo que resulta en cadenas de diferentes longitudes que son inutilizables. Por lo tanto, quedan en el cerebro hasta que se descomponen, pero si se acumulan lo suficiente, forman placas que son tóxicas para las neuronas. El Aß utiliza varias rutas en el sistema nervioso central para causar la muerte celular. Un ejemplo es a través del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChRs), que es un receptor que se encuentra comúnmente a lo largo de las superficies de las células que responden a la estimulación de la nicotina, encendiéndolas o apagándolas. Se encontró Aß manipulando el nivel de nicotina en el cerebro junto con la quinasa MAP, otro receptor de señalización, para causar la muerte celular. Otra sustancia química en el cerebro que regula el Aß es la JNK; esta sustancia química detiene la vía extracelular de cinasas reguladas por señal (ERK), que normalmente funciona como control de la memoria en el cerebro. Como resultado, esta vía que favorece la memoria se detiene y el cerebro pierde la función esencial de la memoria. La pérdida de memoria es un síntoma de enfermedad neurodegenerativa, incluida la EA. Otra forma en que el Aß causa la muerte celular es a través de la fosforilación del AKT; esto ocurre cuando el elemento fosfato se une a varios sitios de la proteína. Esta fosforilación permite que AKT interactúe con BAD, una proteína conocida por causar muerte celular. Por lo tanto, un aumento en el Aß resulta en un aumento del complejo AKT/BAD, deteniendo a su vez la acción de la proteína antiapoptótica Bcl-2, que normalmente funciona para detener la muerte celular, causando una descomposición neuronal acelerada y la progresión de la EA.
Glutamateditar
El glutamato es una sustancia química que se encuentra en el cerebro y que representa una amenaza tóxica para las neuronas cuando se encuentra en altas concentraciones. Este equilibrio de concentración es extremadamente delicado y generalmente se encuentra en cantidades milimolares extracelulares. Cuando se perturba, se produce una acumulación de glutamato como resultado de una mutación en los transportadores de glutamato, que actúan como bombas para drenar el glutamato del cerebro. Esto hace que la concentración de glutamato sea varias veces mayor en la sangre que en el cerebro; a su vez, el cuerpo debe actuar para mantener el equilibrio entre las dos concentraciones bombeando el glutamato fuera del torrente sanguíneo y hacia las neuronas del cerebro. En el caso de una mutación, los transportadores de glutamato son incapaces de bombear el glutamato de vuelta a las células; por lo tanto, se acumula una mayor concentración en los receptores de glutamato. Esto abre los canales iónicos, permitiendo que el calcio entre en la célula causando excitotoxicidad. El glutamato provoca la muerte celular al activar los receptores de ácido N-metil-D-aspártico( NMDA); estos receptores causan una mayor liberación de iones de calcio (Ca2+) en las células. Como resultado, el aumento de la concentración de Ca2+ aumenta directamente el estrés en las mitocondrias, lo que resulta en una fosforilación oxidativa excesiva y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la activación de la óxido nítrico sintasa, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. El Aß también se encontró ayudando a esta ruta a la neurotoxicidad al aumentar la vulnerabilidad de las neuronas al glutamato.
Radicales de oxigenoeditar
La formación de radicales de oxígeno en el cerebro se logra a través de la vía de la óxido nítrico sintasa (NOS). Esta reacción ocurre como respuesta a un aumento en la concentración de Ca2+ dentro de una célula cerebral. Esta interacción entre el Ca2+ y el NOS da como resultado la formación del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que luego se mueve desde la membrana plasmática hacia el citoplasma. Como paso final, NOS es desfosforilado produciendo óxido nítrico (NO), que se acumula en el cerebro, aumentando su estrés oxidativo. Hay varios ROS, incluyendo superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxilo, todos los cuales conducen a la neurotoxicidad. Naturalmente, el cuerpo utiliza un mecanismo defensivo para disminuir los efectos fatales de las especies reactivas mediante el empleo de ciertas enzimas para descomponer las ROS en pequeñas moléculas benignas de oxígeno y agua simples. Sin embargo, esta descomposición de las ERO no es completamente eficiente; algunos residuos reactivos se acumulan en el cerebro, lo que contribuye a la neurotoxicidad y la muerte celular. El cerebro es más vulnerable al estrés oxidativo que otros órganos, debido a su baja capacidad oxidativa. Debido a que las neuronas se caracterizan como células postmitóticas, lo que significa que viven con daño acumulado a lo largo de los años, la acumulación de ROS es fatal. Por lo tanto, el aumento de los niveles de neuronas de edad ROS, lo que conduce a procesos neurodegenerativos acelerados y, en última instancia, el avance de la EA.