Swardson comenzó a realizar stand-up a la edad de 18 años, asistiendo a noches de micrófono abierto en el Minneapolis comedy club Acme Comedy Co.. Swardson declaró en una entrevista de 2007 con The Portland Mercury que hizo su primer micrófono abierto «como un tonto», pero fue alentado por el propietario del club a actuar de nuevo y ganó el premio del club de comedia por la»Persona Más Divertida en las Ciudades Gemelas». También actuó regularmente en Knuckleheads, un club de comedia desaparecido que se encontraba en el Mall of America. Swardson también fue un artista ocasional en Balls Cabaret.
Después de atraer algo de atención dentro de los círculos de comedia, Swardson fue seleccionado para realizar stand-up en el Festival de Artes Cómicas de los Estados Unidos a los 20 años de edad. El festival, que hasta 2007 se celebraba en Aspen, Colorado, era un festival anual al que asistían expertos en entretenimiento y era un lugar para que los comics y actores cómicos se expusieran a la industria. Fue una vez la convención de comedia más grande de su tipo en los Estados Unidos y se convirtió en la plataforma de lanzamiento para muchos comediantes y escritores de comedia. Después de la primera actuación de Swardson en el festival, el comediante Tony Camin, actuando como el MC de la noche, fue citado diciendo: «Hay un trato esperando a suceder. Ahora puedo ver el programa de televisión: «Un niño Aspen con Altitud.'»
Swardson finalmente dejó el área de Minneapolis-Saint Paul para ir a la ciudad de Nueva York, donde aparecería en lugares como el Luna Lounge, y luego a Los Ángeles, donde encabezó muchos clubes nocturnos. Además de su monólogo, Swardson comenzó a trabajar en comerciales y en pequeños papeles tanto en televisión como en películas, como una aparición en un episodio de la sitcom de Al Franken LateLine en 1999, y haciendo el papel de un fanático enloquecido de David Bowie en la película de 2000 Almost Famous.
En 2001, el acto de stand-up de Swardson apareció en un especial de media hora de Comedy Central Presents. Apareció en el programa por segunda vez en 2006, una actuación que apareció en la compilación en DVD The Best of Comedy Central Presents: Uncensored II lanzada en 2008.
En 2003, Swardson coescribió el guion de Malibu’s Most Wanted junto con la estrella de la película Jamie Kennedy y Adam Small. Ese mismo año asumió el papel de Terry Bernadino en la serie de Comedy Central Reno 911!. Un personaje recurrente a lo largo de la serie de 2003 a 2009, además de aparecer en la película Reno 911!: Miami-Swardson interpretó el papel de un gigoló extravagante que a menudo se veía usando patines. 2003 también marcó el comienzo de una larga relación de trabajo y amistad con Adam Sandler. Después de haber visto el especial de Comedy Central de Swardson, Sandler contactó a Swardson para preguntarle si estaría interesado en colaborar; el primer proyecto de Swardson con Sandler fue co-escribir el guion de Grandma’s Boy — Swardson también coprodujo y tuvo un papel de actor en la película que se estrenó en 2006.
En 2004, Swardson escribió, produjo y protagonizó un piloto de programa de televisión para Comedy Central llamado Gay Robot, que se basó en una comedia del mismo nombre que apareció en el quinto álbum de Adam Sandler, Shh…No lo digas; Comedy Central, sin embargo, decidió pasar el proyecto de televisión. Swardson tenía intenciones de convertirlo en un espectáculo animado, pero el espectáculo nunca llegó a buen término. Sin embargo, una copia del piloto de acción en vivo se puso a disposición en MySpace en enero de 2007. Swardson también resucitó al personaje Robot Gay en su serie de Comedy Central Nick Swardson’s Pretend Time.
El programa de comedia de sketch de Swardson, Nick Swardson’s Pretend Time, se estrenó en Comedy Central el 12 de octubre de 2010 y duró dos temporadas. El espectáculo fue producido en conjunto con Happy Madison Productions de Adam Sandler. El 6 de febrero de 2012, Swardson anunció a través de su página de Facebook que no habría una tercera temporada; en su post, Swardson declaró que «las calificaciones eran sólidas, pero era demasiado caro para la red y difícil creativamente», y agregó que estaba «desarrollando un nuevo programa donde interpreto a un ninja».
En 2011, Swardson protagonizó, coescribió y coprodujo la película Bucky Larson: Born to Be a Star, también producida por Happy Madison Productions. Ese mismo año actuó junto a Jesse Eisenberg, Danny McBride y Aziz Ansari en la película 30 Minutos o menos.
En 2014, Swardson interpretó la voz del personaje Troy en la serie animada Chozen.