EFECTOS SECUNDARIOS
Las siguientes reacciones adversas graves se tratan a continuación y en otras partes de la etiqueta:
- Hemorragia
- Púrpura trombocitopénica trombótica
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones y duraciones de seguimiento muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de Plavix se ha evaluado en más de 54.000 pacientes, incluidos más de 21.000 pacientes tratados durante un año o más. Las reacciones adversas clínicamente importantes observadas en ensayos que comparan Plavix más aspirina con placebo más aspirina y ensayos que comparan Plavix solo con aspirina sola se discuten a continuación.
Sangrado
CURE
En CURE, el uso de Plavix con aspirina se asoció con un aumento de hemorragias graves (principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción) en comparación con el placebo con aspirina (ver Tabla 1). La incidencia de hemorragia intracraneal (0,1%) y hemorragia mortal (0,2%) fue la misma en ambos grupos. Otros episodios hemorrágicos que se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de clopidogrel fueron epistaxis, hematuria y hematomas.
La incidencia global de hemorragias se describe en la Tabla 1.
Tabla 1: CURAR la Incidencia de Complicaciones hemorrágicas (% pacientes)
| Evento | Plavix (+ aspirina) (n=6259) |
Placebo (+ aspirina) (n=6303) |
| sangrado grave* | 3.7 | 2.7 |
| Life-threatening bleeding | 2.2 | 1.8 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 |
| 5 g/dL hemoglobin drop | 0.9 | 0.9 |
| Requiring surgical intervention | 0.7 | 0.7 |
| Hemorrhagic strokes | 0.1 | 0.1 |
| Requiring inotropes | 0.5 | 0.5 |
| Requiring transfusion (≥4 units) | 1.2 | 1.0 |
| Other major bleeding | 1.6 | 1.0 |
| Significativamente la desactivación | 0.4 | 0.3 |
| sangrado Intraocular con pérdida significativa de la visión | 0.05 | 0.03 |
| requiere de 2 a 3 unidades de sangre | 1.3 | 0.9 |
| sangrado leve† | 5.1 | 2.4 |
| * que amenazan la Vida y otros sangrado mayor.† Llevó a la interrupción de la medicación del estudio. | ||
COMMIT
En COMMIT, se observaron tasas similares de sangrado mayor en los grupos de Plavix y placebo, los cuales también recibieron aspirina (ver Tabla 2).
Cuadro 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)
| Type of Bleeding | Plavix (+ aspirin) (n=22961) |
Placebo (+ aspirin) (n=22891) |
p-value |
| Major* noncerebral or cerebral bleeding | 0.6 | 0.5 | 0.59 |
| Major noncerebral | 0.4 | 0.3 | 0.48 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 | 0.90 |
| Hemorrhagic stroke | 0.2 | 0.2 | 0.91 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 | 0.81 |
| Other noncerebral bleeding (nonmajor) | 3.6 | 3.1 | 0.005 |
| Any noncerebral bleeding | 3.9 | 3.4 | 0.004 |
| * Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion. | |||
CAPRIE (Plavix vs Aspirina)
En CAPRIE, la hemorragia gastrointestinal se produjo a una tasa del 2,0% en los que tomaron Plavix frente al 2,7% en los que toma de aspirina; sangrado que requirió hospitalización ocurrió en 0,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,4% para Plavix en comparación con 0,5% para aspirina.
Otros episodios hemorrágicos que se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de Plavix fueron epistaxis y hematoma.
Otros acontecimientos adversos
En CURE and CHARISMA, que comparó Plavix más aspirina con aspirina sola, no hubo diferencia en la tasa de acontecimientos adversos (distintos de hemorragias) entre Plavix y placebo.
En CAPRIE, en el que se comparó Plavix con la aspirina, el prurito se notificó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Plavix. No se notificaron otras diferencias en la tasa de acontecimientos adversos (aparte de hemorragias).
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Plavix. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han notificado hemorragias, incluso con desenlace mortal, en pacientes tratados con Plavix.trastornos de la sangre y del sistema linfático: Agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), hemofilia A adquirida
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inductores del CYP2C19
Dado que clopidogrel es metabolizado a su metabolito activo en parte por el CYP2C19, es de esperar que el uso de fármacos que inducen la actividad de esta enzima produzca un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel.
La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que produce un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel y una inhibición plaquetaria, lo que en particular podría potenciar el riesgo de hemorragia. Como precaución, evite el uso concomitante de inductores potentes del CYP2C19 .
Inhibidores del CYP2C19
Clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por el CYP2C19. El uso concomitante de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima produce una reducción de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de clopidogrel y una reducción de la inhibición plaquetaria .
Omeprazol O Esomeprazol
Evite el uso concomitante de Plavix con omeprazol o esomeprazol. En ensayos clínicos, se ha demostrado que omeprazol reduce significativamente la actividad antiagregante plaquetaria de Plavix cuando se administra de forma concomitante o con un intervalo de 12 horas. Se observó una reducción similar de la actividad antiagregante plaquetaria con esomeprazol cuando se administró concomitantemente con Plavix. Dexlansoprazol, lansoprazol y pantoprazol tuvieron menos efecto sobre la actividad antiagregante plaquetaria de Plavix que omeprazol o esomeprazol .
Opioides
Al igual que con otros inhibidores orales del P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides retrasa y reduce la absorción de clopidogrel, presumiblemente debido a la ralentización del vaciado gástrico, lo que reduce la exposición a sus metabolitos . Considere el uso de un agente antiagregante plaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
La administración conjunta de Plavix y AINEs aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
Warfarina (sustratos del CYP2C9)
Aunque la administración de 75 mg de clopidogrel al día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9) o del INR en pacientes en tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de Plavix con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a los efectos independientes sobre la hemostasia.
Sin embargo, a altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe el CYP2C9.
ISRS E IRSN
Dado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) afectan a la activación plaquetaria, la administración concomitante de ISRS e IRSN con clopidogrel puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Repaglinida (Sustratos del CYP2C8)
El metabolito acil-β-glucurónido de clopidogrel es un inhibidor potente del CYP2C8. Plavix puede aumentar la exposición sistémica a fármacos que se eliminan principalmente por el CYP2C8, por lo que es necesario ajustar la dosis y monitorizar adecuadamente.
Plavix aumentó las exposiciones a repaglinida de 3,9 a 5,1 veces . Evitar el uso concomitante de repaglinida con Plavix. Si no se puede evitar el uso concomitante, iniciar la administración de 0,5 mg de repaglinida antes de cada comida y no superar una dosis diaria total de 4 mg. Puede ser necesario aumentar la frecuencia de la monitorización de la glucosa durante el uso concomitante.
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Plavix (bisulfato de Clopidogrel)