Introducción
El sulfato de hidroxicloroquina es un agente antipalúdico utilizado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y otras afecciones autoinmunes, inflamatorias y dermatológicas, con efectos menos tóxicos que la cloroquina.
El efecto secundario más preocupante es la toxicidad retiniana y, por lo tanto, es vital que los oftalmólogos conozcan la incidencia, los factores de riesgo, la toxicidad de los medicamentos y el protocolo de detección de los pacientes que toman este medicamento.
Incidencia y Factores de Riesgo
La incidencia de retinopatía tóxica varía de 0%-4%. Un estudio prospectivo de Mavrikakis I et al, publicado en Ophthalmology, en 2003, en 526 pacientes mayores de 15 años, encontró una incidencia de 0,38% .
Un nuevo estudio de Wolke F y Marmor MF, publicado en Arthritis Care & Research, en 2010, en aproximadamente 4000 pacientes no relacionados con trastornos reumatoides en tratamiento con hidroxicloroquina, encontró una mayor prevalencia de toxicidad por HCQ (6.8/1000 usuarios), pero la prevalencia dependía de la duración del uso (dosis acumulada). La prevalencia fue de solo unos pocos por 1000 en los primeros 5 años de uso y aumentó bruscamente después de 5 a 7 años hasta aproximadamente el 1%. Se alcanza una dosis acumulada de 1000 g de HCQ en 7 años con una dosis diaria típica de 400 mg.
En el mismo estudio, la toxicidad no se relacionó con la edad, el peso o la dosis diaria, sino que se relacionó con la duración del uso y aumentó rápidamente después de 5 a 7 años; por lo tanto, es importante conocer los factores de riesgo y utilizar protocolos de cribado más eficaces en todos los pacientes que superen los 5 años de exposición.
Aunque la Academia Americana de Oftalmología indica que la dosis acumulada es el riesgo más importante de toxicidad, un editorial de 2012, publicado en el Canadian Journal of Ophthalmology, sugirió que la dosis diaria o dosis/kg era al menos igual de importante.
La incidencia de retinopatía ha disminuido significativamente en los últimos años porque los reumatólogos no recetan de forma rutinaria 400 mg/día de HCQ, pero están tratando adecuadamente a los pacientes según el peso corporal ideal (PBI) .
El IBW depende del peso (kg) y la altura (pulgadas) y es diferente para machos y hembras. Por ejemplo:
– para los machos, IBW = 51,65 kg + 1,85 kg/pulgada mayor de 5 pies (1,52 m); 1 pulgada = 2,54 cm
– para las hembras, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/pulgada mayor de 5 pies (1,52 m) .
En la práctica, la mayoría de los sujetos reciben la dosis «típica» de 400 mg (2 tablas) independientemente de su peso y debemos ser más cautelosos con los individuos de baja estatura para quienes una dosis diaria de 400 mg es demasiado alta y, por lo tanto, el riesgo de toxicidad retiniana por sobredosis aumenta. Por lo tanto, para sujetos de baja estatura, las dosis diarias deben calcularse sobre la base del peso corporal ideal.
Los trastornos renales o hepáticos pueden disminuir la tasa efectiva de eliminación de medicamentos, lo que en efecto aumenta el nivel sanguíneo debido a que el aclaramiento de hidroxicloroquina se produce tanto en el riñón como en el hígado.
Los pacientes de edad avanzada pueden estar en alto riesgo ya que la evaluación de la toxicidad es más difícil porque con la edad, la pérdida difusa de pigmentación del fondo de ojo hace que la maculopatía de ojo de buey sea difícil de reconocer.
Entre los factores de riesgo asociados a la maculopatía, los más importantes fueron las dosis acumulativas y diarias, aunque encontramos resultados contradictorios en diferentes investigaciones.
Un nuevo estudio publicado en Reumatologia Clínica, en 2013, encontró una asociación positiva entre la toxicidad retiniana y la hipertensión . La inducción de estrés oxidativo y disfunción endotelial en caso de hipertensión arterial podría explicar esta especulación, ya que se demostró que los dos procesos actuaron como promotores de daño vascular y aterosclerótico progresivo con complicaciones trombóticas adicionales en las paredes vasculares.
Mecanismo de acción
El mecanismo de toxicidad de la hidroxicloroquina no se conoce completamente. Aunque los primeros cambios aparecen en el citoplasma de las células ganglionares y los fotorreceptores, con la participación posterior del epitelio pigmentario de la retina (EPR) donde el fármaco se une a la melanina , puede influir negativamente en el metabolismo de las células retinianas y puede conducir a los efectos tóxicos lentos y crónicos.
Otra hipótesis basada en la localización macular de la toxicidad es que la absorción de luz o el metabolismo del cono pueden desempeñar un papel en su efecto .
La eliminación del HCQ de la sangre y la orina puede tardar meses o años después de dejar de tomar el medicamento y la función visual puede continuar deteriorándose lentamente incluso después de que se interrumpió la terapia .
Retinopatía de hidroxicloroquina
La retinopatía de cloroquina se describió por primera vez a principios de los años 60. La hidroxicloroquina y la cloroquina funcionan de manera similar a los medicamentos antipalúdicos con diferentes dosis terapéuticas y tóxicas y producen un patrón similar de retinopatía.
El HCQ parece ser considerablemente menos tóxico para la retina que el CQ, posiblemente porque la cloroquina pasa más fácilmente por la barrera hematoirretiniana .
Síntomas
En las primeras etapas de la toxicidad retiniana por HCQ, la mayoría de los pacientes podrían ser asintomáticos. Cuando comienzan a aparecer los primeros síntomas, sus quejas son las siguientes: dificultad para leer, disminución de la visión del color, alteración visual fina debido al escotoma central o paracentral.
Signos
Examen biomicroscópico de los ojos (examen con lámpara deslizante). Las quinolonas pueden precipitar en el epitelio corneal en un patrón puntiagudo difuso o en forma de espiral que a veces puede dar lugar a halos visuales . Este signo es menos común con HCQ que con CQ y su efecto es reversible cuando se interrumpe el tratamiento .
Examen del campo visual. Los primeros escotomas son sutiles, por lo general dentro de los 10 grados de fijación, y son más comunes por encima que por debajo de la fijación . Con el tiempo, los escotomas se agrandan, se multiplican y se fijan, lo que reduce la agudeza visual.
El examen del fondo del ojo (oftalmoscopia) puede permanecer completamente normal incluso después del desarrollo del escotoma central. Los primeros signos de toxicidad son el pigmento fino punteado de la mácula, algunos cambios irregulares en la pigmentación y la pérdida del reflejo de luz foveal, a veces conocido como premaculopatía .
Con el tiempo, esto puede progresar y la pigmentación central irregular puede quedar rodeada por la zona anular de despigmentación del epitelio pigmentario de la retina, preponderantemente inferior a la fóvea. Este patrón aparece en una etapa avanzada, llamada maculopatía de ojo de buey, con un defecto del campo visual perifoveal correspondiente.
Cuando se deja avanzar, la toxicidad retiniana por HCQ produce una atrofia generalizada del epitelio pigmentario retiniano y conduce a la pérdida de hasta tres funciones visuales: agudeza visual, campo visual periférico y visión nocturna . En esta etapa, es difícil diferenciarla de la retinitis pigmentaria .
Tabla 2
¿Dónde podemos encontrar la maculopatía de ojo de buey?
ojo de buey de maculopatía. Mujer de 55 años de edad que había estado tomando hidroxicloroquina durante 10 años antes de la aparición de los síntomas. (A) Fotos de fondo de ojo de buey en color que muestran maculopatía. B) Autofluorescencia del fondo con autofluorescencia hipo moteada central con el borde circundante de la hiper autofluorescencia. C) La SD-OCT muestra un marcado adelgazamiento parafoveal de la retina, especialmente de las capas fotorreceptoras externas.
Cribado de los pacientes tratados con HCQ – práctica real
La Academia Americana de Oftalmología proporcionó nuevas recomendaciones para el cribado de la maculopatía con HCQ / CQ en 2011, que enfatizaron la necesidad de reconocer la prevalencia de toxicidad, mejorar las herramientas de evaluación de los pacientes y detectar antes los efectos secundarios de la retina .
Todavía no se ha descubierto ningún tratamiento para este trastorno, por lo que es imperativo que exista una buena colaboración entre el paciente y el equipo multidisciplinario de médicos (internista médico, reumatólogo y oftalmólogo) para minimizar el daño tóxico y conocer sus mejores prácticas.
Un examen basal antes de iniciar la terapia con HCQ se considera como punto de referencia, debido a la posibilidad de detectar cualquier maculopatía (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad), que podría ser una contraindicación para el uso del medicamento.
El cribado anual debe comenzar no antes de 5 años después de comenzar la terapia e incluso antes en los casos que tienen factores de riesgo asociados (Tabla 1).
la Tabla 1
los Criterios de baja y alta de pacientes de riesgo para el desarrollo de la hidroxicloroquina maculopatía
| HCQ terapia | riesgo Bajo | Alto riesgo |
|---|---|---|
| la dosis Diaria | < 6.5 mg/kg de peso corporal ideal para individuos cortos200-400 mg / día | > 6.5 mg/kg idealbody de peso para shortindividuals> 400mg/día |
| Duración de uso | <5 años | > 5 años |
| dosis Acumulativa | < 1000g( total) | > 1000g( total) |
| Renal / hepática disfunción | – | + |
| Enfermedad de retina o maculopatía* | – | + | Edad (sin punto de corte especificado) | ancianos |
| * Los pacientes con enfermedad retiniana subyacente pueden tener un alto riesgo de toxicidad y muchos consideran que es una contraindicación para el uso de HCQ porque enmascara los signos tempranos de toxicidad y hace que los exámenes de detección sean imposible. |
Aunque no hay directrices basadas en la evidencia sobre los exámenes de detección, algunos investigadores prefieren ver a los pacientes cada 2 años después del inicio de la terapia, para que no se pierdan para el seguimiento .
En la práctica, se recomienda un examen oftalmológico (examen del fondo de ojo + perimetría central 10-2) y al menos una prueba objetiva, si es posible .
Tabla 3
Examen basal para pacientes tratados con HCQ
| Pruebas subjetivas | Pruebas objetivas |
|---|---|
| Agudeza visual para examen de fondo de córnea a distancia/lectura Perimetría central automática 10-2 (Campo visual de Humphrey 10-2)Fotografía del fondo de ojo – opcional , si existen cambios maculares de pretratamiento | |
| Autofluorescencia de fondos o mf ERG u OCT – mácula |
Para la evaluación ocular real es necesario un examen oftalmológico antes del inicio de la terapia farmacológica. El examen del fondo de ojo tiene un papel importante para la detección de cualquier cambio macular, pero no se considera una herramienta de detección sensible porque no detecta la etapa temprana de la toxicidad retiniana .
La retinopatía, maculopatía de ojo de buey visible funduscópicamente, indica que la toxicidad severa ha determinado la degeneración irreversible del epitelio pigmentario de la retina y, como ya se encuentra en una etapa tardía, ya no es necesario realizar una prueba de detección .
La prueba de perimetría automatizada estándar 10-2 con mancha blanca puede ser una prueba sensible para las primeras etapas de toxicidad, debe incluir gráficas de desviación de patrones y su efectividad, que depende de la cooperación del paciente y la experiencia del usuario, es crítica. Las pruebas rojas pueden ser más sensibles que las blancas, pero son menos específicas .
La pérdida focal moderada de sensibilidad retiniana debe ser reconocida y tenida en cuenta a través de una evaluación seria, repitiendo el examen del campo visual y completándose con la prueba objetiva para confirmar la maculopatía. En una etapa avanzada y tardía, el campo visual muestra un escotoma perifoveal típico .
En un editorial publicado en 2013, Marmor MF recomendó al menos 2 métodos (1 objetivo) para confirmar la toxicidad antes de suspender el HCQ, con el fin de asegurarse de que esos defectos de campo no sean una variación subjetiva.
Autofluorescencia del fondo (FAF) indica cambios marcados de toxicidad macular en los casos leves y graves, representados por la autofluorescencia hipo moteada central con borde circundante de hiper autofluorescencia, debido a la pérdida del epitelio pigmentario de la retina (EPR). El FAF es un indicador sensible de la degeneración de la EPR causada por la progresión tóxica.
El valor de la mfERG en la toxicidad retiniana está relacionado con el estadio del trastorno y es un examen útil para documentar la depresión paracentral localizada del ERG en los primeros casos o para confirmar la maculopatía de ojo de buey . El mfERG debe seguir los principios de la Sociedad Internacional de Electrofisiología Clínica de la Visión y debe buscar una señal relativa de debilidad en los anillos parafoveales . Hay evidencia de que el mfERG puede ser más sensible a la pérdida funcional paracentral temprana que el campo blanco 10-2 .
El SD-OCT (OCT de alta resolución) puede mostrar un adelgazamiento localizado de las capas retinianas en la región parafoveal y confirmar la toxicidad en etapas tempranas, antes de la pérdida del campo visual sintomático .
Se encontró que los defectos tempranos de la retinopatía HCQ presentaban una pérdida de la unión del segmento interno/segmento externo (IS / OS) del fotorreceptor perifoveal con la retina externa intacta directamente debajo de la fóvea, creando el signo de «platillo volador», a veces incluso antes de que los cambios del fondo oftalmoscópico sean evidentes .
Estudios recientes han demostrado que el SD-OCT es una herramienta de examen sensible, detectando la interrupción de la unión del fotorreceptor perifoveal IS/OS incluso antes de las anomalías del epitelio pigmentario retiniano .
Ya no se recomiendan las pruebas de rejilla de Amsler, las pruebas de visión a color, la angiografía con fluoresceína, el electrorretinograma de campo completo y el electrooculograma .
Las nuevas pruebas objetivas son más sensibles, ya que hacen una evaluación precisa de los cambios en la retina incluso desde las primeras etapas, cuando no hay signos visibles, pero se observan anomalías del campo visual y cambios de la OCT o mf-ERG.
Los pacientes deben ser conscientes del riesgo de toxicidad y de la justificación de los exámenes de detección para detectar cambios tempranos y minimizar la pérdida visual, que no es necesaria para prevenirla .
La toxicidad retiniana es un efecto secundario muy raro de la terapia con hidroxicloroquina, pero cuando se ha producido, la pérdida de la visión puede ser permanente y puede progresar incluso años después de dejar de tomar el medicamento. Los pacientes se examinarían cada 3 meses, luego anualmente, hasta que se les colocara en un establo.
Los medicamentos deben suspenderse cuando se reconozca o se sospeche fuertemente la toxicidad, pero esta es una decisión que debe tomarse junto con el paciente, el reumatólogo, responsable de la administración de hidroxicloroquina, y el oftalmólogo, responsable de la detección visual.