Discusión
En este estudio prospectivo controlado abierto, el régimen evaluado de prednisona oral (1 mg·kg−1 al día durante un máximo de 10 días) en pacientes ingresados en la UCI por exacerbaciones de la EPOC que requieren soporte ventilatorio no tuvo ningún efecto en los resultados centrados en el paciente, como la mortalidad en la UCI, la duración de la ventilación mecánica, la duración de la estancia en la UCI o la tasa de fracaso de la VNI. La administración de prednisona se asoció con un aumento significativo de la tasa de episodios hiperglucémicos que requirieron el inicio o la alteración del tratamiento insulínico actual. Dada la evidencia establecida sobre el impacto negativo de los episodios hiperglucémicos en el desenlace de los pacientes en estado crítico en general, y en particular los ingresados por AECOPD, nuestro estudio no aboga por la administración sistemática de corticosteroides en exacerbaciones graves de EPOC que requieran ingreso en UCI y soporte ventilatorio.
El presente estudio se interrumpió antes de su finalización debido a una tasa de inclusión lenta. A pesar de que logró una potencia del 70% para detectar la reducción asignada del 12% en el riesgo absoluto de mortalidad en la UCI, el presente estudio fue poco potente y no debe considerarse un estudio negativo definitivo. De hecho, el límite inferior del intervalo de confianza para el efecto sobre la mortalidad no puede excluir una reducción del 40% en el riesgo relativo de mortalidad en la UCI. De acuerdo con la tasa de mortalidad observada en el presente estudio, un ensayo aleatorizado prospectivo necesitaría no menos de 2.000 pacientes para detectar la reducción mínima clínicamente importante de la mortalidad y extraer conclusiones definitivas sobre los efectos de los corticosteroides sistémicos en la mortalidad. También se necesitan cifras similares para la evaluación de otro resultado centrado en el paciente, como el fracaso de la VNI. El diseño abierto de un ensayo clínico aleatorizado puede provocar sesgos en la notificación de posibles puntos finales. Sin embargo, el hecho de que nuestro estudio se centre en los llamados puntos finales «duros» aumenta la confianza en los resultados observados. A pesar de estas limitaciones, los resultados de nuestro estudio en realidad desafían los hallazgos de Alia et al. 21 y las recomendaciones explícitas de administración sistemática de esteroides sistémicos en la exacerbación de la EPOC . Con respecto a los pacientes ingresados en UTI, la mayoría de estas recomendaciones podrían considerarse no plenamente respaldadas, ya que se basan en estudios que excluyen explícitamente a los pacientes que requieren admisión en UTI y apoyo ventilatorio .
El único estudio disponible que trató específicamente a pacientes que requieren soporte ventilatorio, ha sido publicado recientemente por Alia et al. de 21 años de edad, la oms llevó a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó un ciclo de 10 días de metilprednisolona intravenosa en pacientes con exacerbación grave de la EPOC. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir metilprednisolona intravenosa (2 mg * kg-1 durante 3 días, 1 mg * kg-1 durante los 3 días siguientes y luego 0,5 mg * kg-1 durante los 4 días restantes) o placebo. La principal medida de resultado fue la duración de la ventilación mecánica, y se consideró necesario un tamaño de muestra de 198 pacientes para reducir la duración de la ventilación mecánica en 2 días. Debido a una baja tasa de inclusión que impidió la finalización del estudio, solo se incluyó a 83 pacientes en el ensayo (43 en el grupo de tratamiento activo y 40 en el grupo de placebo). Aun así, los autores informaron una reducción pequeña pero estadísticamente significativa de un día en la duración de la ventilación mecánica (de 4 días en el grupo de control a 3 días en el grupo de esteroides). El tratamiento con esteroides tuvo un impacto marginal tanto en la mortalidad de la UCI como en la duración de la estancia. El efecto más llamativo del tratamiento con esteroides en este estudio se observó en el subgrupo de 37 pacientes que recibieron VNI, con una reducción de la tasa de fracaso de la VNI: 0 de 18 en el grupo de tratamiento con esteroides en comparación con siete (37%) de 19 (riesgo relativo 0,07) en el grupo de control. A pesar de que este efecto parece clínicamente relevante, el reducido número de pacientes en los que se observó debe hacer que se interprete con cautela estos resultados, que merecen una confirmación adicional. De hecho, la VNI se utilizó como primer modo ventilatorio en solo el 44%, en comparación con el 76% de los pacientes de nuestro estudio.
La aparente contradicción entre nuestros resultados y los de Alia et al. 21 no debe explicarse fácilmente por la diferencia en el esquema elegido de administración de esteroides. Solo las diferencias relacionadas con la dosis inicial de corticoides y la vía de administración podrían considerarse realmente relevantes y podrían explicar los resultados aparentemente discrepantes. En el estudio de Alia et al. 21, los pacientes recibieron (durante los primeros 3 días por vía intravenosa) una dosis equivalente de prednisona el doble de la que recibieron nuestros pacientes. Sin embargo, cuestiones como la dosis diaria de esteroides, la vía de administración y la duración del ciclo están poco estandarizadas en el tratamiento de la exacerbación de la EPOC. En estudios previos se han utilizado dosis diferentes (dosis inicial baja versus dosis más altas) 18, vía de administración (por vía oral o intravenosa) y duración del curso (3 días, 7 días o incluso más) 27, y poca evidencia, si es que alguna, sugiere que estos parámetros podrían tener un impacto drástico en la eficacia de los esteroides. Para la cuestión concreta de la dosis inicial de esteroides, una comparación metanalítica de dosis inicial alta (es decir, dosis equivalente de prednisona ≥80 mg) y dosis inicial baja de esteroides sistémicos no mostró superioridad del régimen de dosis alta sobre el régimen de dosis baja 18. Con respecto a estas consideraciones, no vemos una diferencia de diseño importante entre nuestro estudio y el de Alia et al. 21, y las posibles causas de las diferencias, incluido el efecto en el fracaso de la VNI, deben buscarse en otro lugar. Como reconocen los autores, el hecho de que la VNI no fallara en ninguno de los 18 pacientes con ventilación no invasiva del grupo de esteroides representó un mayor impacto en la duración de la ventilación mecánica en el subgrupo de VNI (menos 2 días de ventilación mecánica en este subgrupo), y podría explicar la reducción estadísticamente significativa de la duración de la ventilación mecánica en 1 día en la población general. De hecho, las tasas de fracaso de la VNI reportadas por Alia et al. 21, ya sea los observados en el grupo de control (37%) o los registrados en el grupo de intervención (0%), son muy diferentes al promedio (16%) reportado hasta la fecha en la literatura 28. De hecho, el impacto del tratamiento con esteroides en la tasa de fracaso de la VNI podría sugerir que, a pesar de la aleatorización, en el ensayo clínico aleatorizado de Alia et al se incluyeron dos poblaciones con características inflamatorias y biológicas diferentes en cada grupo de estudio. 21. De hecho, la AECOPD es heterogénea con respecto a la inflamación, que a menudo es predominantemente neutrofílica, pero puede ser eosinofílica en un número significativo de casos . Los pacientes con inflamación eosinofílica se comportan como pacientes asmáticos, con una fuerte expresión en exacerbaciones broncoespásticas y un alto potencial de reversibilidad bajo tratamiento con corticosteroides. Clínicamente, estos pacientes son muy difíciles de distinguir de los demás en el momento de la exacerbación. La auscultación de sibilancias solo refleja la obstrucción bronquial y no indica su potencial de reversibilidad. La medición del FEV1 y una prueba de reversibilidad bajo inhalación de broncodilatadores es prácticamente imposible de realizar en estos pacientes disneicos. Algunos estudios han demostrado que la eosinofilia del esputo puede predecir una respuesta positiva al tratamiento con corticosteroides en la EPOC estable o puede usarse para ajustar el tratamiento con esteroides de mantenimiento . El patrón de inflamación eosinofílica en la exacerbación de la EPOC también se refleja en un aumento del recuento de eosinófilos en sangre periférica 30, y Bafadhel et al. 34 han validado recientemente el uso del recuento de eosinófilos en sangre periférica para guiar la prescripción de corticosteroides sistémicos durante la AECOPD. Los diferentes resultados del estudio de Alia et al. 21 y nuestro estudio sugiere que se incluyeron diferentes subpoblaciones y se puede plantear la hipótesis de que una estrategia de prescripción de corticosteroides basada en el recuento de eosinófilos en sangre periférica o esputo podría ser un enfoque interesante, teniendo en cuenta el balance riesgo–beneficio en esta población. Probar este enfoque podría ayudar a determinar mejor una subpoblación específica de pacientes con exacerbación de la EPOC que podrían beneficiarse de los corticosteroides sistémicos.
Incluso si no se alcanzó el nivel de significación estadística, los efectos de la administración de esteroides en el resultado primario, la mortalidad en la UCI, parecen bastante diferentes en pacientes ventilados no invasivos (riesgo relativo 0,93) en comparación con la población intubada, donde el riesgo relativo de mortalidad en la UCI aumenta en un 28% (riesgo relativo 1,28). No podemos explicar fácilmente estas tendencias estadísticas, pero podemos especular que en pacientes intubados, los esteroides sistémicos pueden alterar el pronóstico general, ya sea favoreciendo la neumonía asociada a ventilación mecánica o induciendo una mayor tasa de episodios hiperglucémicos. La muestra reducida del subgrupo de pacientes intubados en nuestro estudio excluye dicho análisis post hoc, que tiene un valor científico limitado.
No vemos ningún impedimento o sesgo que pueda impedir la extrapolación de los resultados de este estudio de dos centros a otros pacientes/entornos. Las características clínicas, el manejo y los resultados de los pacientes incluidos en el presente documento son similares a los que se notifican generalmente en las exacerbaciones graves de la EPOC que requieren ingreso en la UCI y soporte ventilatorio. Esto se observa en particular a través de la gravedad del episodio índice (inferido de la mediana de SAPS y pH en el momento de la inclusión), las tasas de uso y fracaso de la VNI y las tasas de mortalidad, que se encuentran en los niveles generalmente notificados en los estudios que tratan con exacerbaciones graves de la EPOC .
En resumen, la administración de esteroides en pacientes con episodios graves de exacerbación de la EPOC y que requerían soporte ventilatorio no demostró ningún beneficio, no alteró la tasa de fracaso de la VNI y dio lugar a episodios más frecuentes de hiperglucemia. Estos resultados no respaldan la recomendación de este enfoque hasta que sea posible una identificación más precisa de los posibles respondedores.