Ejercicio / entrenamientoeditar
Muchas adaptaciones bioquímicas del músculo esquelético que tienen lugar durante un solo ejercicio o una duración prolongada de entrenamiento, como el aumento de la biogénesis y la capacidad mitocondrial, el aumento del glucógeno muscular y un aumento de enzimas que se especializan en la captación de glucosa en células como GLUT4 y hexoquinasa II, se cree que están mediadas en parte por la AMPK cuando se activa. Además, los descubrimientos recientes pueden sugerir un papel directo de la AMPK en el aumento del suministro de sangre a las células musculares ejercitadas/entrenadas al estimular y estabilizar tanto la vasculogénesis como la angiogénesis. En conjunto, es muy probable que estas adaptaciones ocurran como resultado de aumentos temporales y mantenidos en la actividad AMPK provocados por aumentos en la relación AMP:ATP durante episodios individuales de ejercicio y entrenamiento a largo plazo.
Durante un solo combate de ejercicio agudo, la AMPK permite que las células musculares en contracción se adapten a los desafíos energéticos aumentando la expresión de hexoquinasa II, la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática, para la captación de glucosa y estimulando la glucólisis. Si los episodios de ejercicio continúan a través de un régimen de entrenamiento a largo plazo, la AMPK y otras señales facilitarán la contracción de las adaptaciones musculares al escoltar la actividad de las células musculares a una transición metabólica que resulta en un enfoque de oxidación de ácidos grasos para la generación de ATP en lugar de un enfoque glucolítico. La AMPK logra esta transición al modo oxidativo del metabolismo regulando y activando enzimas oxidativas como la hexoquinasa II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, citocromo C y MBAFT.
La actividad de AMPK aumenta con el ejercicio y el complejo LKB1 / MO25 / STRAD se considera el principal AMPKK aguas arriba de la proteína quinasa activada por 5 ‘ amperios que fosforila la subunidad α de AMPK en Thr-172. Este hecho es desconcertante teniendo en cuenta que, aunque se ha demostrado que la abundancia de proteína AMPK aumenta en el tejido esquelético con el entrenamiento de resistencia, se ha demostrado que su nivel de actividad disminuye con el entrenamiento de resistencia en tejido entrenado y no entrenado. Actualmente, la actividad de AMPK inmediatamente después de un ataque de ejercicio de 2 horas de una rata entrenada en resistencia no está clara. Es posible que exista una relación directa entre la disminución observada en la actividad de la AMPK en el músculo esquelético entrenado para resistencia y la disminución aparente en la respuesta de la AMPK al ejercicio con entrenamiento de resistencia.
Controversia sobre el papel de la AMPK en la adaptación al entrenamiento físico
Aunque se ha pensado que la activación de AMPKalpha2 es importante para las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico, un estudio reciente que investiga la respuesta al entrenamiento físico en ratones AMPKA2 knockout se opone a esta idea. Su estudio comparó la respuesta al entrenamiento físico de varias proteínas y enzimas en ratones knockout de tipo salvaje y AMPKalpha2. Y a pesar de que los ratones knockout tenían marcadores basales más bajos de densidad mitocondrial (COX-1, CS y HAD), estos marcadores aumentaron de manera similar a los ratones de tipo salvaje después del entrenamiento físico. Estos hallazgos están respaldados por otro estudio que también muestra que no hay diferencia en las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico entre ratones de tipo salvaje y ratones knockout.
Esperanza de vida maximaeditar
El homólogo de C. elegans de AMPK, aak-2, ha sido demostrado por Michael Ristow y sus colegas para ser requerido para la extensión de la vida en estados de restricción de glucosa mediando un proceso llamado mitohormesis.
Metabolismoeditar
Uno de los efectos del ejercicio es un aumento en el metabolismo de los ácidos grasos, que proporciona más energía para la célula. Una de las vías clave en la regulación de la oxidación de ácidos grasos de la AMPK es la fosforilación e inactivación de la acetil-COA carboxilasa. La acetil-COA carboxilasa (ACC) convierte la acetil-CoA en malonil-CoA, un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). CPT-1 transporta ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación. La inactivación del ACC, por lo tanto, resulta en un aumento del transporte de ácidos grasos y la posterior oxidación. También se cree que la disminución de malonil-CoA ocurre como resultado de la descarboxilasa de malonil-CoA (MCD), que puede ser regulada por la AMPK. La MCD es un antagonista del ACC, descarboxilando malonil-CoA a acetil-CoA, lo que resulta en una disminución del malonil-CoA y un aumento de la oxidación de CPT-1 y ácidos grasos.La AMPK también desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos en el hígado. Durante mucho tiempo se ha sabido que el ACC hepático se ha regulado en el hígado por fosforilación. AMPK también fosforila e inactiva la 3-hidroxi-3-metilglutaril-COA reductasa (HMGCR), una enzima clave en la síntesis de colesterol. El HMGR convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que está hecha de acetil-CoA, en ácido mevalónico, que luego viaja varios pasos metabólicos más para convertirse en colesterol. La AMPK, por lo tanto, ayuda a regular la oxidación de ácidos grasos y la síntesis de colesterol.
Transporte de glucosaedItar
La insulina es una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en el cuerpo. Cuando la glucosa en sangre es alta, se libera insulina de los islotes de Langerhans. La insulina, entre otras cosas, facilitará la absorción de glucosa en las células a través de una mayor expresión y translocación del transportador de glucosa GLUT-4. Sin embargo, en condiciones de ejercicio, los niveles de azúcar en la sangre no son necesariamente altos, y la insulina no se activa necesariamente, pero los músculos aún pueden traer glucosa. La AMPK parece ser responsable en parte de esta captación de glucosa inducida por el ejercicio. Goodyear et al. observó que con el ejercicio, la concentración de GLUT-4 aumentaba en la membrana plasmática, pero disminuía en las membranas microsomales, lo que sugiere que el ejercicio facilita la translocación de GLUT-4 vesicular a la membrana plasmática. Mientras que el ejercicio agudo aumenta la translocación de GLUT-4, el entrenamiento de resistencia aumentará la cantidad total de proteína GLUT-4 disponible. Se ha demostrado que tanto la contracción eléctrica como el tratamiento con ribonucleótido AICA (AICAR) aumentan la activación de la AMPK, la captación de glucosa y la translocación de GLUT-4 en el músculo de la extremidad posterior de rata perfundida, vinculando la captación de glucosa inducida por el ejercicio con la AMPK. Las inyecciones crónicas de AICAR, que simulan algunos de los efectos del entrenamiento de resistencia, también aumentan la cantidad total de proteína GLUT-4 en la célula muscular.
Dos proteínas son esenciales para la regulación de la expresión de GLUT-4 a nivel transcripcional: el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) y el factor potenciador de GLUT4 (GEF). Las mutaciones en las regiones de unión al ADN de cualquiera de estas proteínas resultan en la ablación de la expresión de GLUT-4 transgénico. Estos resultados impulsaron un estudio en 2005 que mostró que la AMPK fosforila directamente el GEF, pero no parece activar directamente el MEF2. El tratamiento con AICAR ha demostrado, sin embargo, aumentar el transporte de ambas proteínas al núcleo, así como aumentar la unión de ambas a la región promotora GLUT-4.
Hay otra proteína involucrada en el metabolismo de los carbohidratos que es digna de mención junto con GLUT-4. La enzima hexoquinasa fosforila un azúcar de seis carbonos, especialmente la glucosa, que es el primer paso en la glucólisis. Cuando la glucosa es transportada a la célula, es fosforilada por hexoquinasa. Esta fosforilación evita que la glucosa salga de la célula, y al cambiar la estructura de la glucosa a través de la fosforilación, disminuye la concentración de moléculas de glucosa, manteniendo un gradiente para que más glucosa sea transportada a la célula. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. La estimulación AICAR de la AMPK aumenta el citocromo c y la δ-aminolevulinato sintasa (ALAS), una enzima limitadora de velocidad involucrada en la producción de hemo. La malato deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa también aumentan, así como la actividad de la citrato sintasa, en ratas tratadas con inyecciones de AICAR. Por el contrario, en ratones knockout LKB1, hay disminuciones en la actividad del citocromo c y la citrato sintasa, incluso si los ratones están «entrenados» por ejercicio voluntario.
La AMPK es necesaria para aumentar la expresión del coactivador gamma del receptor activado por proliferadores de peroxisomas-1α (PGC-1α) en el músculo esquelético en respuesta al agotamiento de la creatina. PGC – 1α es un regulador transcripcional de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos, gluconeogénesis, y se considera el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial.
Para hacer esto, mejora la actividad de factores de transcripción como el factor respiratorio nuclear 1 (NRF-1), el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2), el factor de célula huésped (HCF) y otros. También tiene un bucle de retroalimentación positiva, mejorando su propia expresión. Tanto el MEF2 como el elemento de respuesta cAMP (CRE) son esenciales para la actividad promotora de PGC-1α inducida por contracción. Los ratones knockout LKB1 muestran una disminución en PGC-1α, así como en las proteínas mitocondriales.
Hormona tiroideeditar
La AMPK y la hormona tiroidea regulan algunos procesos similares. Conociendo estas similitudes, Winder y Hardie et al. diseñó un experimento para ver si la AMPK estaba influenciada por la hormona tiroidea. Encontraron que todas las subunidades de AMPK estaban aumentadas en el músculo esquelético, especialmente en el sóleo y el cuádriceps rojo, con tratamiento con hormona tiroidea. También hubo un aumento en el phospho-ACC, un marcador de actividad AMPK.
Sistemas de detección de glucosaeditar
Se ha informado que la pérdida de AMPK altera la sensibilidad de las células de detección de glucosa, a través de mecanismos mal definidos. La pérdida de la subunidad AMPKa2 en las células beta pancreáticas y las neuronas hipotalámicas disminuye la sensibilidad de estas células a los cambios en la concentración extracelular de glucosa. Además, la exposición de ratas a episodios recurrentes de hipoglucemia/glucopenia inducida por insulina reduce la activación de la AMPK en el hipotálamo, al tiempo que suprime la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. La activación farmacológica de la AMPK mediante la administración del fármaco activador de la AMPK AICAR, directamente en el hipotálamo, puede aumentar la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia.
Daño lisosomal, enfermedades inflamatorias y metforminEdit
AMPK es reclutado a los lisosomas y regulado en los lisosomas a través de varios sistemas de importancia clínica. Esto incluye el complejo AXINA-LKB1, que actúa en respuesta a las limitaciones de glucosa que funcionan independientemente de la detección de AMP, que detecta glucosa baja como ausencia de fructosa-1,6-bisfosfato a través de un conjunto dinámico de interacciones entre V-ATPasa-aldolasa localizada lisosomalmente en contacto con el retículo endoplasmático localizado TRPV. Un segundo sistema de control de AMPK localizado en lisosomas depende del sistema Galectina-9-TAK1 y de las respuestas de ubiquitinación controladas por enzimas desubiquitinadoras como USP9X que conducen a la activación de AMPK en respuesta al daño lisosomal, una condición que puede ocurrir bioquímicamente, físicamente a través de agregados de proteínas como tau proteopática en la enfermedad de Alzheimer, sílice cristalina que causa silicosis, cristales de colesterol que causan inflamación a través del inflamasoma NLRP3 y ruptura de lesiones ateroscleróticas, cristales de urato asociados con gota, o durante la invasión microbiana como Micobacterias tuberculosis o coronavirus causantes del SARS. Ambos sistemas de localización lisosomal anteriores que controlan la AMPK la activan en respuesta a la metformina, un medicamento antidiabético ampliamente prescrito.
Supresión y promoción de tumoresedItar
Algunas pruebas indican que la AMPK puede desempeñar una función en la supresión de tumores. Los estudios han encontrado que la AMPK puede ejercer la mayoría, o incluso todas, las propiedades supresoras tumorales de la quinasa hepática B1 (LKB1). Además, los estudios en los que se usó el activador AMPK metformina para tratar la diabetes encontraron una correlación con un riesgo reducido de cáncer, en comparación con otros medicamentos. Los estudios de eliminación y eliminación de genes con ratones encontraron que los ratones sin el gen para expresar AMPK tenían mayores riesgos de desarrollar linfomas, aunque como el gen se eliminó globalmente en lugar de solo en las células B, fue imposible concluir que la eliminación de AMP tuviera efectos celulares autónomos dentro de las células progenitoras tumorales.
En contraste, algunos estudios vincularon la AMPK con un papel como promotor de tumores al proteger las células cancerosas del estrés. Por lo tanto, una vez que las células cancerosas se han formado en un organismo, la AMPK puede cambiar de proteger contra el cáncer a proteger el cáncer en sí. Los estudios han encontrado que las células tumorales con AMPK knockout son más susceptibles a la muerte por inanición de glucosa o desprendimiento de la matriz extracelular, lo que puede indicar que la AMPK tiene una función en la prevención de estos dos desenlaces. No hay pruebas directas de que la inhibición de la AMPK sea un tratamiento eficaz para el cáncer en seres humanos.