supervivencia a largo plazo de 10 años de un paciente metastásico de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR

Para el editor:

Hace 10 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el erlotinib en los ajustes de segunda y tercera línea para pacientes no seleccionados de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPCNP). Se descubrieron mutaciones activadoras del EGFR mediante el análisis de subgrupos de pacientes que respondieron al inhibidor de la tirosina quinasa (ITC) reversible del EGFR de primera generación y de un solo objetivo por vía oral. Nueve ensayos aleatorizados de fase III controlados con quimioterapia en pacientes naive con CPNM con mutación EGFR mostraron la superioridad de gefitinib, erlotinib y afatinib, respectivamente, en términos de tasa de respuesta y supervivencia sin progresión. La tasa de respuesta está en el rango del 70% y la supervivencia sin progresión es de aproximadamente 1 año. Las eliminaciones en el marco del exón 19 representan aproximadamente el 45% de las mutaciones globales del EGFR y la mitad de las sensibilizantes . Actualmente se están desarrollando terapias dirigidas de nueva generación. Sin embargo, la secuencia de tratamiento todavía se debate después de una primera línea de régimen de ITC EGFR en estos pacientes seleccionados molecularmente. Presentamos un caso de adenocarcinoma pulmonar metastásico con mutación EGFR que logró una supervivencia prolongada de 10 años a través de múltiples tratamientos quirúrgicos y médicos (fig. 1).

Nuestra paciente tenía 60 años cuando una tos crónica le llevó al diagnóstico de adenocarcinoma del lóbulo inferior derecho en enero de 2005. Había fumado de cinco a seis cigarritos por día entre los 53 y los 58 años de edad, había recibido tratamiento para la hipertensión y se había sometido a una histerectomía en 1999 por conveniencia personal. Presentó un derrame pericárdico inicial con citología positiva. El tumor se clasificó en estadio IV (cT4N1pM1a), de acuerdo con la séptima clasificación TNM actual. Por lo tanto, fue tratada con un doblete de quimioterapia a base de platino de seis ciclos. El tumor progresó en noviembre de 2006 y nuevas biopsias revelaron una deleción E746 A750 en el exón 19 del gen EGFR. Neratinib se administró sin éxito durante 3 meses con diarrea de grado 2 y ulceración cutánea de grado 1 del dedo índice. El tumor progresó a lo largo de tres ciclos de pemetrexed. Se propuso que nuestra paciente se uniera a un ensayo de fase 1 que probara un inhibidor de transducción de señales orales con funciones antiangiogénicas (inhibición VEGFR1-3) y anti-HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Presentó foliculitis facial de grado 1, diarrea de grado 2 e hipertensión de grado 3, a pesar de una asociación de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y diurético tiazídico. Por lo tanto, la dosis del medicamento se redujo en un 25%. BMS690514 se interrumpió después de 1 mes debido a una miocardiopatía Tako-Tsubo y se reinició con media dosis. Después de 15 meses de tratamiento, el paciente se sometió a un procedimiento quirúrgico prolongado en un contexto de respuesta parcial notable. Se encontraron residuos tumorales en adenopatías mediastínicas que dieron lugar a irradiación local. BMS690514 se suspendió después de un tratamiento adyuvante de 5 meses. Curiosamente, los análisis moleculares postoperatorios no revelaron ninguna mutación del EGFR, sino una polisomía del cromosoma 7. 1 año después, el tumor recayó en todo el parénquima pulmonar. Gefitinib se administró sin éxito durante 1 mes y se cambió a una prescripción de sexta línea de 85% de dosis completa de erlotinib (debido a toxicidad cutánea de grado 2). La enfermedad permaneció estable durante 3 años en un contexto de toxicidades cutáneas manejables de grado 2 y un carcinoma de células basales de piel resecado. En octubre de 2013, el paciente se inscribió en el ensayo de fase 1 AZD 9291 en el que se probó este inhibidor de EGFR irreversible diario oral. Después de 1 año, todavía presenta una excelente respuesta parcial con excelente condición física y actividades diarias normales.

Hasta donde sabemos, este artículo presenta la supervivencia más larga notificada de un paciente con cáncer de pulmón metastásico con mutación del EGFR. Una paciente china con cáncer metastásico de pulmón mutado en EGFR logró una supervivencia de 8 años. Fue tratada con dos secuencias alternadas de quimioterapia convencional y gefitinib . En varios casos publicados se notificó supervivencia a 3 años para pacientes con cáncer de pulmón metastásico. Todos fueron tratados con al menos una línea de ITC EGFR . La adicción oncogénica al cáncer de pulmón NSCLC mutado en EGFR es bien conocida: el momento de la primera administración de ITC no afecta la tasa de respuesta ni la supervivencia general de los pacientes . A diferencia de los datos in vitro, no hay resistencia cruzada clínica entre las sales de platino y el ITC EGFR. Sin embargo, la secuencia de las terapias dirigidas y la administración de quimioterapia convencional todavía está en debate después de la primera línea. Mok et al. recientemente se informó de que, tras la progresión de la terapia de primera línea con gefitinib, la quimioterapia estándar sola sin continuación de gefitinib debe ser la terapia de segunda línea preferida.

Alrededor del 60% de los pacientes que progresan a través de los ITC EGFR de primera línea desarrollan una mutación de resistencia como T790M. Los ITC EGFR de segunda generación, como afatinib y dacomitinib, no lograron superar una resistencia adquirida significativa a erlotinib y gefitinib . El CO1686 y el AZD9291 son TKI EGFR de tercera generación que pueden unirse irreversiblemente a mutaciones sensibilizantes al EGFR, así como a la mutación T790M adquirida, con una alta selectividad en comparación con el EGFR de tipo salvaje . Otros mecanismos de resistencia pueden implicar amplificación de c-Met o HER2, transformación fenotípica en cáncer de células pequeñas o transición epitelial–mesenquimatosa. todavía se desconoce el 20% de los mecanismos moleculares de resistencia al ITC EGFR. El presente caso tiene valor en relación con la inhibición del EGFR. Nuestra paciente mostró una resistencia primaria al neratinib, su ITC EGFR inicial (un inhibidor de pan-HER con actividad indiscutible en el cáncer de mama). Este fallo está en línea con la falta de actividad de neratinib en mutaciones clásicas sensibilizantes al EGFR (es decir, mutaciones en el exón 19 y el exón 21). En un ensayo de fase II no se pudo confirmar la relevancia clínica de este inhibidor irreversible de la pan-HER de segunda generación en pacientes con cáncer de pulmón . El paciente fue expuesto al compuesto BMS690514. Se trata de un inhibidor de la transducción de señales pleiotrópicas con actividad indiscutible en mutaciones sensibilizantes al EGFR, pero cuyo desarrollo se detuvo después de un ensayo aleatorizado de fase II frente a erlotinib, que demostró lecturas de eficacia similares pero aumentó la toxicidad. Curiosamente, la mutación inicial del EGFR no se encontró después de la cirugía (secuenciación de Sanger). Introdujimos gefitinib en 2010 por tres razones principales: 1) el tumor albergaba una deleción del exón 19 EGFR en 2006; 2) la falta de mutación del EGFR en la muestra quirúrgica de 2008 probablemente esté relacionada con el contexto de la excelente respuesta parcial concomitante (el clon del EGFR era probablemente un clon menor en ese momento); y 3) el paciente se había beneficiado de BMS690514, que también es un inhibidor del EGFR. Tras la recaída, el paciente fue expuesto a gefitinib sin éxito, pero controlado adecuadamente por erlotinib. Las explicaciones más probables de la falta de eficacia de 250 mg de gefitinib frente a la actividad clara con 100 mg de erlotinib son las siguientes: 1) exposición plasmática subóptima con gefitinib ; y 2) resistencia cruzada entre TKI EGFR. De hecho, tres casos publicados reportan una eficacia significativa de erlotinib en el cáncer de pulmón resistente a gefitinib . En general, a través de inhibidores secuenciales del EGFR, nuestro paciente logró tres supervivencias sin progresión de más de 1 año en la cuarta, sexta y séptima líneas, respectivamente. La eficacia actual del ITC EGFR de tercera generación AZD9291 en este caso es consistente con los resultados clínicos recientemente notificados . Finalmente, el procedimiento quirúrgico muy prolongado realizado 3 años después del diagnóstico inicial debe haber sido un punto clave en la supervivencia a largo plazo de nuestro paciente. De hecho, al reducir la carga tumoral, la cirugía puede haber permitido una disminución en el número de clones de resistencia al EGFR restantes, retrasando así la recaída y permitiendo un intervalo libre de tumores de 2 años.

A pesar de las limitaciones de un informe de caso, esta supervivencia a largo plazo de un paciente de CPCNP metastásico con mutación EGFR proporciona un ejemplo de una secuencia terapéutica óptima. En consecuencia, se justifican los ensayos clínicos prospectivos para validar dicha terapia secuencial y su sincronización.