Resumen
El folículo piloso es un tegumento de piel en el límite entre un organismo y su entorno inmediato. El papel biológico del folículo piloso humano ha perdido parte de su importancia ancestral. Sin embargo, una investigación a fondo de este miniorgan revela una complejidad oculta con un enorme potencial de investigación. Una consideración esencial al tratar con la investigación humana es la conciencia del daño potencial y, por lo tanto, la necesidad absoluta de no dañar, una regla acertadamente calificada por el término latino «primum non nocere» (primero no hacer daño). El tallo del cabello desplumado ofrece tales ventajas. El uso de células madre que se encuentran en las células de los folículos pilosos está ganando impulso en el campo de la medicina regenerativa. Además, las aplicaciones diagnósticas y clínicas actuales de los folículos capilares arrancados incluyen su uso como equivalentes epidérmicos autólogos y/o tridimensionales, junto con su utilización como tejido sustituto en estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos. En consecuencia, el uso de procedimientos de diagnóstico no invasivos en ejes de folículos pilosos, que se presentan como un modelo molecular sustituto para órganos internos en el paciente individual para un espectro de enfermedades humanas, posiblemente se convierta en una realidad en un futuro cercano.
1. Introducción
El folículo piloso es un tegumento de la piel en el límite entre un organismo y su entorno inmediato. Es el pariente evolutivo de la escala, la pluma y el clavo, los epidermis que han desempeñado un papel esencial en la supervivencia de los organismos . El papel biológico del folículo piloso humano ha perdido parte de su importancia ancestral; sin embargo, una investigación a fondo de este miniorgan revela una complejidad oculta con un enorme potencial de investigación. Los autores Paus y Foitzik describen el folículo piloso como una característica única de los mamíferos con un sistema de interacción neuroectodérmico-mesodérmico prototípico rico en células madre. Se describe como un órgano mamífero que experimenta transformaciones cíclicas desde etapas de crecimiento rápido (anágenos) a regresión impulsada por apoptosis (catágenos) y de regreso a anágenos, a través de un período intercalado de reposo relativo (telógeno) que persiste durante toda la vida del animal .
Este miniorgan se ha estudiado tanto in vitro como in vivo, en animales y en humanos. Cada enfoque tiene ventajas y desventajas, pero no hay duda de que la investigación humana, al permitir una interferencia mínima, produce resultados altamente relevantes. Una consideración esencial al tratar con la investigación humana es la conciencia del daño potencial, y por lo tanto la necesidad absoluta de no dañar una regla acertadamente calificada por el término latino «primum non nocere» (primero no hacer daño). El tallo del cabello desplumado ofrece tales ventajas.
Los tallos del cabello son comunes, pequeños y fáciles de obtener sin una gran molestia para el individuo que participa en la investigación. Los tallos capilares representan tejido humano que se puede muestrear en diferentes puntos de tiempo. Este miniorgan tiene orígenes neuroectodérmicos y mesodérmicos, además de actuar como fuente de células madre. Este artículo se centrará principalmente en el uso del tallo del cabello arrancado para la investigación médica humana y su potencial emergente.
2. Anatomía e Integridad del tallo del cabello arrancado
El folículo piloso intacto (ver Figura 1) se puede describir simplemente desde un punto de vista histológico como un grupo diminuto de células epiteliales uniformes, adyacentes a una agregación de tamaño similar de células mesenquimales uniformes. Es un órgano compuesto de cinco o seis cilindros concéntricos, cada uno de los cuales está compuesto de células de un tipo distintivo, sintetizando su propio conjunto distintivo de proteínas . Una biología detallada del folículo piloso intacto se puede encontrar en el artículo publicado por Paus y Cotsarelis .
representación Gráfica de un típico folículo piloso, que representan a las regiones, permitiendo folículo generación y diferenciación, junto con el de la papila dérmica y el folículo de la matriz.
La obtención de un folículo piloso intacto solo es posible mediante una biopsia de piel. Este procedimiento invasivo restringe la disponibilidad, principalmente al tejido obtenido durante otros procedimientos quirúrgicos, como el exceso de piel obtenido durante la cirugía de estiramiento facial y las muestras obtenidas durante los procedimientos de trasplante de cabello. El desplumado de los tallos del cabello es una técnica alternativa menos invasiva. Sin embargo, existe la pregunta de cuántas células surgen con el desarraigo del folículo y qué tipos de células se desprenden con dicho método.
Aunque el tallo del cabello arrancado es claramente inferior en cantidad y complejidad celular a un folículo piloso intacto obtenido por una biopsia, lleva suficiente masa celular para permitir investigaciones científicas detalladas. Moll empleó el folículo piloso arrancado para identificar las regiones con mayor potencial de crecimiento en cultivo, así como para analizar la expresión génica y los análisis de proteínas en los diferentes segmentos de los folículos arrancados .
Al comparar los folículos pilosos teñidos con hematoxilina y eosina derivados de biopsias de piel y de pelos arrancados utilizando microscopía de luz, Gho y sus colegas demostraron que la mayoría de las estructuras epiteliales del folículo piloso permanecen unidas al cabello arrancado . El mantenimiento de la integridad de la hoja de la raíz externa después del desplume del cabello es un resultado posible y ha sido documentado por Limat y colegas . El desplume de folículos pilosos permite la investigación de células pigmentarias, un enfoque emprendido en la década de 1950 por Barnicot y sus colegas que fueron de los primeros en estudiar el tallo del cabello arrancado bajo microscopía electrónica . Los bulbos capilares anágenos humanos se examinaron mediante microscopía de luz para investigar los efectos anatómicos del desplumado mecánico . Curiosamente, el estudio demostró que los bulbos capilares anágenos se desprenden en patrones reproducibles . Aparte de la rotura» típica » que rodea cónicamente la papila dérmica, los autores también describen cuatro formas de rotura adicionales : (1)ruptura del vello alrededor del tercio superior de la papila, lo que resulta en pelos anágenos displásicos del tricograma, (2)ruptura del vello muy por encima de la papila dérmica, lo que resulta en pelos anágenos «rotos», (3)eliminación total del epitelio del folículo proximal con eliminación de la papila dérmica, lo que resulta en los llamados pelos de papila del tricograma ;(4)el otro efecto del desplume en el folículo piloso es la alteración de la vaina mesenquimatosa, dando lugar a hemorragias y edema, aumentando el volumen tanto de la papila dérmica y el «cojín de papila» subyacente de Pinkus.
Los tipos de rotura descritos por Bassukas y Horstein se deben posiblemente a técnicas de desplumado inadecuadas o a las diferentes subfases de la etapa anágena .
Un sistema para estadificar tallos de cabello arrancado ha sido descrito por Camidge y sus colegas en su artículo sobre el uso del cabello humano arrancado como un tejido que se puede utilizar para evaluar los puntos finales farmacodinámicos durante los estudios de desarrollo de medicamentos . Los pelos fueron examinados por microscopía de luz para evaluar la tinción nuclear en términos de su presencia/ausencia, el sitio de la tinción y la etapa del cabello . Cada cabello con un bulbo visible y una vaina radicular se fotografió y escenificó (0, 1, 2 o 3), de acuerdo con un sistema a medida basado en la distancia del margen inferior de la vaina desde la base del bulbo .
El estadio 0 se definió como la envoltura que abarca el bulbo, el estadio 1 < 150 µm, el estadio 2 = 150-699 µm y el estadio 3 > 700 µm. Se descartaron los pelos sin bulbos y vainas visibles que no se habían excluido previamente en el examen ocular inicial .
Los estudios descritos anteriormente han sentado las bases para una clasificación científica reproducible de los folículos capilares arrancados, dado el posible efecto diverso del arrancamiento en la histología del tejido investigado.
3. Células madre y Tallos de Cabello Arrancados
La epidermis alberga dos depósitos de células madre, uno que se encuentra en la capa basal de la epidermis interfolicular y el otro en el folículo piloso. El uso de células madre que se encuentran en las células de los folículos pilosos está ganando impulso en el campo de la medicina regenerativa. Esto ha creado la necesidad de identificar el sitio exacto en el folículo piloso y diseñar métodos simples para acceder a tales células, como los folículos pilosos arrancados que están fácilmente disponibles.
Moll realizó estudios sobre la localización de células formadoras de colonias en tallos de cabello arrancado humano . Los investigadores utilizaron pelos arrancados del cuero cabelludo anágeno para confirmar la presencia de una hoja de raíz externa intacta, así como el potencial proliferativo de los diferentes queratinocitos . Para lograr la localización, cinco segmentos de la vaina radicular externa (SRO), B1, B2, B3-1, B3-2 y B4, se delinearon mediante microdisección. Se encontró que la capacidad formadora de colonias estaba mayormente marcada en la parte intermedia (B2) y la mitad inferior de la parte central (B3-1). La vida útil in vitro más larga se encontró en el fragmento B3 – 2 y la más corta en el fragmento B1 (bulbo) . Dado que las células de alta capacidad formadora de colonias localizadas en las partes centrales inferiores de los queratinocitos de las SRO generalmente se eliminan mediante desplumado, los autores comentan que, por lo tanto, pueden no representar células madre, sino células importantes para el crecimiento del cabello durante un solo ciclo . Las células con largos períodos de vida se localizaron en las partes centrales de la vaina radicular externa cerca del área de la protuberancia, mientras que las células con largos períodos de vida también incluidas en los folículos pilosos arrancados podrían ser una progenie inmediata de células madre que se segregarían en el área de la protuberancia .
Gho y sus colegas investigaron y confirmaron la presencia de células madre en folículos pilosos anágenos arrancados del área occipital del cuero cabelludo . Esto se logró mediante pruebas de citoqueratina 19, un marcador afirmado por Michel et al. para ser positivo para las células madre; indirectamente localizaron estas células . También se argumentó que, dado que las células madre requerían protección contra el ciclo capilar apoptótico, investigar la proteína Bcl-2 que suprime la apoptosis junto con la ausencia de Bax que promueve la apoptosis sería otro método confiable por el cual los investigadores podrían buscar la presencia de células madre .
Otro método confiable para identificar las células madre de queratinocitos hace uso del hecho de que estas células normalmente son de ciclo lento, por lo que se pueden identificar experimentalmente como las «células de retención de etiquetas» (LRCs) . En este enfoque, se etiquetan todas las células en el epitelio mediante un suministro repetido o continuo de timidina tritiada, seguido de un largo período de persecución durante el cual la etiqueta se pierde de todas las células que amplifican el ciclo y el tránsito (TA), permitiendo que solo las células que circulan lentamente (las células madre) retengan la etiqueta . Taylor y sus colegas encontraron que las células de ciclo lento del folículo piloso estaban exclusivamente confinadas a un área previamente ignorada llamada el bulto, con esa parte de la vaina de la raíz externa que marca el punto más bajo de la porción superior permanente del folículo, así como el sitio de unión del músculo arrector pili.
Yamauchi y Kurosaka investigaron la presencia de células madre en el área de la protuberancia de los folículos pilosos arrancados del cuero cabelludo . Los investigadores se centraron en la presencia de glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una proteína que, al ser inhibida, aumenta los niveles de β-catenina directamente involucrada en la morfogénesis del folículo piloso y la diferenciación de células madre . La presencia de GSK-3 en esta región se confirmó buscando su expresión genética por RT-qPCR y por western blot con un anticuerpo beta específico de GSK-3, Y174 . Sasahara et al. se detectaron células madre en el área de la protuberancia a través de la presencia de expresión de CD34, que es un biomarcador de células madre junto con otros genes de biomarcadores de células madre como CD200, Sox2 y NANOG . La morfología y expresión de los genes de la familia de queratina en folículos derivados de bultos (BDK) antes y después de la inducción de diferenciación con cloruro de calcio fueron similares a las de los queratinocitos epidérmicos obtenidos de biopsias de piel (NHEKs) . También mostraron que los BDK eran más refractarios a la diferenciación que los queratinocitos epidérmicos obtenidos a partir de biopsias de piel .
3.1. Queratinocitos Derivados de Folículos humanos
Yoshikawa et al. investigó la regulación ascendente de genes que participan en la diferenciación de queratinocitos, específicamente el nuevo gen marcador ID2 . Lo lograron mediante el uso de sensibilizadores de contacto en queratinocitos cultivados derivados del bulto de folículos peludos arrancados, también conocidos como queratinocitos derivados del bulto (BDK) . Su técnica fue un método eficiente y sencillo de establecer cepas de BDK humanos, sin el uso de biopsias cutáneas invasivas . Los BDK mostraron respuestas primarias a los sensibilizadores acompañadas por la regulación ascendente de los genes que orquestan la diferenciación de queratinocitos, incluido el gen ID2 y la vía de señalización mediada por NRF2 . Los BDK se establecieron individualmente sin biopsias invasivas, posiblemente convirtiéndose en una herramienta poderosa para evaluar las variaciones de donante a donante en los sensibilizadores .
3.2. Reprogramación de células madre a partir de Tallo de Cabello Arrancado
La reprogramación de células somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPS) se puede lograr a través de la expresión forzada de factores de transcripción específicos, en particular la combinación de Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM) . Estas células programadas son similares a las células madre embrionarias y se caracterizan por el potencial ilimitado de autorrenovación y la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula . La técnica de generación de células iPS ha revolucionado el campo de la investigación de los mecanismos moleculares de la pluripotencia celular y ha facilitado la generación de células específicas del paciente para la terapia de reemplazo celular . Los problemas éticos y de rechazo del huésped que comúnmente se asocian con la tecnología de células ES se han reducido, generando un gran interés y promesa para futuras aplicaciones clínicas . La reprogramación es lenta e ineficiente, y todavía se está debatiendo el alcance total de si las células iPS pueden reemplazar a las células ES en todos los aspectos, y la reprogramación parcial o la «reprogramación excesiva» plantea desafíos .
Las células IPS (KiPS) derivadas de queratinocitos se pueden establecer a partir de cantidades diminutas de muestra biológica, incluidos los pelos arrancados. Se han cultivado con éxito grandes cantidades de queratinocitos a partir del cabello arrancado . Un solo cabello arrancado de una mujer de 30 años de edad ha sido utilizado por Aasen et al. para generar células madre pluripotentes inducidas por queratinocitos . Se describe un modelo experimental para investigar las bases de la reprogramación celular y las ventajas potenciales del uso de queratinocitos para generar células iPS específicas del paciente . Aasen y Belmonte describen un método que utiliza queratinocitos de SRO de cabello arrancado y afirman que el arrancamiento directo del cabello aislará principalmente las células que amplifican el tránsito con potencial de cultivo a corto plazo .
Las células madre derivadas de folículos capilares arrancados se han reprogramado con éxito en dos tejidos muy importantes y relativamente inaccesibles, células neuronales y células cardíacas . La reprogramación se logró mediante el uso de una sola policistrónico sujetos a impuestos especiales de vectores lentivirales . Novak et al. mostró que todas las colonias eran iPSCs verdaderas, tenían características típicas de células madre embrionarias humanas y se diferenciaban en las tres capas germinales tanto in vitro como in vivo . En consecuencia, los miocitos cardíacos funcionales se derivaron y caracterizaron con éxito a partir de queratinocitos del folículo piloso humano HFKT-IPSC y exhibieron transitorios y contracciones intracelulares de Ca2+ bien coordinados .
En otro estudio realizado por Petit y colegas, se encontró que los queratinocitos que se aislaron de los folículos pilosos eran una fuente ideal de células de pacientes para reprogramar . Solo utilizaron un pequeño número de folículos capilares humanos arrancados de dos donantes sanos para reprogramar queratinocitos en células madre pluripotentes . El grupo también logró diferenciar aún más estas células madre programadas con progenitores neuronales, incluidas las neuronas del cerebro anterior y las neuronas dopaminérgicas funcionales .
El artículo de revisión de Muller et al. menciona el modelado de canalopatías humanas arrancadas de folículos pilosos como una fuente fácilmente disponible de iPSCs. Las IPSC generadas se consideran una herramienta útil para elucidar los mecanismos fisiopatológicos en varios estados de enfermedad, entre los que se mencionan la diabetes, los trastornos sanguíneos, los trastornos neurológicos definidos y la enfermedad hepática genética . Linta et al. se utilizaron células madre pluripotentes inducidas derivadas de queratinocitos humanos (CCIP) para observar los niveles de expresión de ARNm de genes de canales iónicos entre dichas células y su fuente celular somática, los queratinocitos del cabello humano arrancado .
4. Perfil de expresión génica
El perfil de expresión génica (GEP) es una importante vía de investigación para comprender cómo funcionan las células y los tejidos en condiciones normales, caracterizar las respuestas a las exposiciones toxicológicas o farmacéuticas y dilucidar los mecanismos moleculares asociados con el envejecimiento, el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Varios autores han utilizado RT-qPCR para analizar la expresión de un número limitado de genes en folículos capilares humanos arrancados en adultos . Kim et al. destacar el hecho de que el ARN en cantidad y calidad suficientes para ser utilizado en hibridaciones de microarrays podría obtenerse de un único folículo capilar humano arrancado . El rendimiento medio cuantificable de ARN/folículo fue de 112,5 ng . Las proporciones ribosómicas fueron inferiores a las esperadas normalmente, pero la investigación indicó que el ARN estaba intacto . Los registros completos de genes expresados en folículos pilosos de cada uno de los 10 sujetos investigados en su estudio se depositaron con el omnibus de expresión génica (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) .
Ohyama et al. demostró que la biología de las células de bulbo humano podría facilitarse mediante el análisis de los perfiles de expresión génica globales y la identificación de marcadores únicos de la superficie celular . Los estudios de las células del bulbo se han visto obstaculizados por la falta de morfología distintiva del bulbo en los folículos pilosos humanos . Utilizando microdisección de captura láser navegada, los autores determinaron la distribución de las células de retención de etiquetas para definir el bulbo anágeno humano . Las transcripciones de genes que codifican inhibidores de WNT y señalización de proteínas morfogénicas de activina/hueso estaban sobrerrepresentadas en el bulbo, mientras que los genes responsables de la proliferación celular estaban subrepresentados, lo que concuerda con la existencia de KSCs no cíclicas quiescentes en folículos anágenos .
Se ha utilizado un perfil comparativo de expresión génica para distinguir el eccema atópico del eccema no atópico . Los queratinocitos derivados del folículo piloso humano (FDK) se cultivaron a partir de pelos arrancados tomados de los dos grupos . El análisis de microarrays y la PCR-RT cuantitativa se utilizaron para generar firmas de expresión génica que pueden distinguir la dermatitis atópica de los controles no atópicos sin biopsias de piel . Los FDK derivados del paciente, establecidos individualmente sin biopsias invasivas, pueden ser una fuente celular ideal para estudiar enfermedades de la piel in vitro .
5. Aplicaciones diagnósticas y Clínicas de cabello arrancado
Los tallos de cabello arrancado se están convirtiendo en una herramienta de diagnóstico útil en condiciones dermatológicas. La inmunofluorescencia directa (DIF) de la piel peligrosa es el estándar de oro en el diagnóstico del pénfigo . Rao et al. han utilizado las SRO de tallos capilares anágenos arrancados para detectar el patrón de inmunofluorescencia específico del pénfigo y concluyeron que el DIF del cabello arrancado es una prueba simple y no invasiva que en el futuro puede aliviar la necesidad de biopsias de piel en pacientes con pénfigo .
5.1. Equivalente Epidérmico Autólogo
Los queratinocitos de la vaina radicular externa de folículos pilosos anágenos arrancados fueron empleados por Tausche et al. generar equivalentes epidérmicos autólogos totalmente diferenciados . Informan de los resultados de un estudio multicéntrico aleatorizado de fase II para EpiDex, una marca registrada de un equivalente epidérmico autólogo totalmente diferenciado diseñado con tejidos, que fue tan efectivo como el autoinjerto de piel de grosor dividido en la promoción de la curación y el cierre completo de úlceras vasculares recalcitrantes en las piernas . Limat et al. se utilizaron equivalentes epidérmicos reconstruidos in vitro autólogos y se demostró que, después de 2 meses, un tercio de las úlceras recurrentes en las piernas podían curarse . Se demostró que el uso de queratinocitos autólogos aislados de folículos capilares humanos arrancados ofrecía una serie de ventajas, incluido el aislamiento fácil y no invasivo de queratinocitos de SRO de folículos capilares anágenos arrancados y su capacidad para mantener una alta capacidad proliferativa en cultivo, incluso cuando se derivan de donantes muy antiguos .
5.2. Equivalentes tridimensionales de piel
Los equivalentes tridimensionales de piel (SE) se han utilizado en investigaciones farmacológicas y toxicológicas para reemplazar los experimentos con animales y los monocultivos celulares . Además, son herramientas exitosas para injertos de heridas crónicas o piel quemada y en medicina de trasplante. Hoeller et al. desarrolló un método mejorado y rápido para construir SES autólogos a partir de folículos pilosos y fibroblastos arrancados humanos . Mediante el uso de tallos de cabello arrancados en fase anágena que fueron elegidos por microscopía de luz e implantados en equivalentes dérmicos, el proceso de generación de SE autólogo se acortó de 30 a 20 días .
5.3. Tejido sustituto en Estudios farmacocinéticos / Farmacodinámicos
Los folículos pilosos arrancados se han unido a la lista de tejidos sustitutos para la investigación del cáncer junto con células mononucleares de sangre periférica (PBMC), plasma rico en plaquetas, biopsias de piel e intercambios bucales orales. Los enfoques basados en tejidos para estudiar los criterios de valoración farmacodinámicos en ensayos clínicos oncológicos de fase temprana se han ampliado desde el desarrollo de terapias farmacológicas dirigidas en las que se prefiere la dosis biológica óptima a la dosis máxima tolerada. La definición de la dosis óptima puede establecerse en función de los parámetros farmacocinéticos o, preferiblemente, demostrando el efecto deseado en la molécula diana.
Los autores Camidge et al. han descrito el uso de folículos capilares arrancados y la viabilidad de detectar y cuantificar el ciclo celular y los factores relacionados con la reparación del ADN, como Ki67, pRb, p27 y p27 fosforilado, pRb e histona . Williams et al.midieron el efecto de los inhibidores antitumorales de la señalización de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3-K)/Akt (proteína quinasa B) en pacientes con cáncer. . Los folículos pilosos arrancados del cuero cabelludo se utilizaron como tejidos normales sustitutos para medir los efectos de los inhibidores de la PtdIns-3-quinasa y la Akt en la señalización de la PtdIns-3-quinasa . El estudio demostró que la tinción de fosfosero473-Akt en los queratinocitos de la vaina externa del cabello fue inhibida por un inhibidor de PtdIns-3-quinasa dentro del cabello humano cultivado . Los resultados del estudio sugieren que los pelos humanos individuales podrían proporcionar una forma mínimamente invasiva de medir los efectos de los inhibidores de señalización de PtdIns-3-quinasa en pacientes que reflejan la inhibición de phospho-Akt tumoral .
Los tallos arrancados de cabello extraídos de las cejas, así como las células mononucleares de sangre periférica, han sido utilizados por Fong et al. como tejido sustituto para probar la hipótesis de que los pacientes con tumores asociados con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 mostrarían una respuesta antitumoral objetiva al olaparib, un inhibidor de la polimerasa(PARP) de poli (adenosina difosfato-ribosa) novedoso y potente, activo por vía oral . En un ensayo clínico de fase 1, se investigaron la seguridad, el perfil de acontecimientos adversos, la toxicidad limitante de la dosis, la dosis máxima tolerada, la dosis a la que se inhibe al máximo el PARP y sus perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos . Se utilizaron folículos pilosos de cejas arrancados junto con células mononucleares de sangre periférica para confirmar la inhibición de PARP en estas muestras sustitutas . De manera similar, Ang et al. se revisaron los fundamentos, las ventajas y desventajas, y las consideraciones prácticas de los enfoques basados en tejidos para realizar estudios farmacodinámicos en ensayos clínicos oncológicos de fase temprana utilizando historias de casos de agentes de orientación molecular como PI3K, m-TOR, HSP90, HDAC e inhibidores de PARP .
6. Perspectivas
El tallo del cabello arrancado se ha utilizado en la investigación médica en los últimos 60 años. Este» mini » órgano se está convirtiendo en un importante campo de pruebas en la investigación biomédica. Un papel muy emocionante para los tallos arrancados de cabello es el desarrollo en el campo de la reprogramación de células madre y el desarrollo de equivalentes epidérmicos autólogos. El uso del tallo del cabello arrancado como tejido sustituto en ensayos de fase 1 para el desarrollo de fármacos quimioterapéuticos, así como su uso como modelo de tejido sustituto en enfoques de biología de sistemas para la investigación médica, será más importante en el futuro inmediato.
Reconocimiento
Los autores agradecen al Sr. Anton Abela (Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica, Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de Malta) por diseñar la figura presentada en este trabajo.