Brady apareció por primera vez en la televisión nacional como concursante recurrente en el concurso de comedia de sketches Kwik Witz de 1996 a 1999, apareciendo con mayor frecuencia como socio de Frank Maciel. Brady fue uno de los intérpretes de teatro de improvisación en la versión original (británica) de Whose Line Is It Anyway?, junto con Ryan Stiles, Colin Mochrie y el presentador Clive Anderson en 1998, cuando la última temporada fue filmada en Hollywood, después de lo cual se convirtió en un habitual en la versión estadounidense, presentada por Drew Carey, que fue su primera exposición en televisión en Estados Unidos.
En 2003, Brady ganó un Premio Emmy de Horario Estelar por Su Destacada Actuación Individual en una Variedad o Programa de Música por su trabajo en el programa, la única persona en ganar el premio por una serie de televisión, en lugar de un especial, desde Dana Carvey en 1993.
Pasó a protagonizar su propio programa de variedades de ABC en 2001, The Wayne Brady Show, y un programa de entrevistas diurno del mismo nombre en 2002, que duró dos temporadas y ganó cuatro Premios Emmy Diurnos, dos de los cuales fueron para Brady por ser el Mejor Presentador de Programas de Entrevistas. Brady fue estrella invitada en The Drew Carey Show en 1999 y 2000 para participar en» Drew Live «y»Drew Live II». En el programa, Brady jugó varios juegos tomados de Whose Line Is It Anyway? con otros personajes.
En 2004, Brady se unió al renacimiento de Broadway de Chicago, interpretando el papel del abogado Billy Flynn. Apareció brevemente en el episodio final de la temporada 2004 de la comedia Reno 911!. Fue estrella invitada en la exitosa serie de Sci Fi Channel Stargate SG-1 como Trelak, el primer primo del Señor del Sistema Goa’uld Ares. Hizo una aparición en el programa de Chappelle, burlándose de su personalidad limpia y chillona.
Brady escribió y cantó el tema principal de la serie animada de Disney The Weekenders. En 2005, cantó y grabó la canción original de Disney de Jim Brickman, » Beautiful «(un cover del éxito de All-4-One en 2002,» Beautiful As You») y su versión navideña.
En 2006, Brady se convirtió en el presentador de That’s What I’m Talking de TV Land, un programa de entrevistas sobre el papel de los afroamericanos en la industria del entretenimiento. Del 29 de agosto al 29 de septiembre de 2006, Brady presentó el programa de Fox Celebrity Duets.Brady hizo varias apariciones especiales en la comedia de la CBS How I Met Your Mother, interpretando a James Stinson, el hermano gay del personaje de Neil Patrick Harris, Barney Stinson. Brady también ha aparecido como estrella invitada para el programa de MTV Wild ‘ N Out y prestó su voz al programa de Adult Swim Robot Chicken.
Brady fue estrella invitada en la comedia de CBC Getting Along junto a Whose Line is It Anyway? coprotagonista Colin Mochrie. Apareció en el episodio «You Don’t Know Jack» del programa de televisión Dirt y fue estrella invitada en 30 Rock como Steven Black, la cita de Liz Lemon para los Premios Source. Co-presentó el show de VH1 de corta duración Vinyl Justice en 1998. En 2007, protagonizó la película The List de ABC Family. Protagonizó Flirt, un piloto de comedia que no fue recogido por la cadena.
Brady protagonizó como el talentoso hermano menor de Julius Rock, Louis, en la sitcom Everybody Hates Chris, y presentó un programa de juegos de canto llamado Don’t Forget the Lyrics! en Fox hasta su cancelación en junio de 2009. Interpretó » Wayne Brady: Making%%!^ Up » en el Hotel Venetian en Las Vegas, Nevada, cuatro noches a la semana.
Apareció en dos episodios de Kevin Hill. El álbum debut de Brady fue lanzado el 16 de septiembre de 2008. La versión de Brady de «A Change is Gonna Come» de Sam Cooke le valió una nominación al Premio Grammy en la categoría de Mejor Interpretación Vocal Tradicional R&B.
Brady comenzó a presentar una versión actualizada del programa de juegos Let’s Make a Deal para CBS en octubre de 2009, que se grabó en el Tropicana Resort and Casino en Las Vegas y actualmente en Los Ángeles. El espectáculo reemplazó a la telenovela Guiding Light, que terminó su larga carrera. El presentador original de Let’s Make a Deal fue Monty Hall, quien se desempeñó como consultor para el nuevo espectáculo hasta su muerte en 2017. Drew Carey presenta actualmente The Price Is Right, y por lo tanto, ambos programas de juegos en la alineación diurna de CBS (a partir de septiembre de 2019) tienen la distinción de ser presentados por un ex alumno de Cuya Línea Es De Todos Modos?
Brady fue el anfitrión invitado en el episodio del 3 de mayo de 2010 de WWE Raw, donde estuvo involucrado en un segmento en el ring con Edge y Randy Orton, finalmente obteniendo RKO de Orton. Más tarde ese mismo año, en agosto, Brady interpretó a Tom Collins en una producción de Rent at the Hollywood Bowl. La producción fue dirigida por Neil Patrick Harris.Brady apareció junto al locutor de Let’s Make a Deal Jonathan Mangum en dos episodios de Fast and Loose, una serie de improvisación en BBC2 organizada por Hugh Dennis, en enero de 2011. Luego, junto con Holly Robinson Peete, fue co-anfitrión de la 42ª edición anual de los NAACP Image Awards el 4 de marzo de 2011.
El 3 de mayo de 2011, apareció en Dancing With The Stars como el intérprete principal en un tributo a James Brown, celebrando lo que habría sido el cumpleaños 78 de Brown en el segmento Macy’s Stars of Dance. También ha sido un invitado especial de Improv-A-Ganza de Drew Carey en GSN.Brady hizo un cameo en la canción de 2011 «Dedication To My Ex (Miss That)» de Lloyd con Lil Wayne y Andre 3000, narrando la sección de la canción de Lil Wayne. Apareció como estrella invitada especial en el episodio del 14 de marzo de 2012 de la serie de televisión Psych.
Brady protagonizó la serie de comedia de improvisación de ABC de 2012 Trust Us with Your Life y regresó para el resurgimiento de Whose Line Is It Anyway? en el verano de 2013.Brady interpretó a Don en el episodio de Phineas y Ferb » Where’s Pinky? el 7 de junio de 2013, y del 9 al 13 de febrero de 2015, presentó The Late Late Show en CBS.
En noviembre de 2015, Brady reemplazó a Billy Porter como Lola en Kinky Boots en Broadway hasta marzo de 2016.Brady asumió el papel principal de Aaron Burr en la producción de Teatro PrivateBank de Hamilton en Chicago del 17 de enero al 9 de abril de 2017.
En 2018, Brady comenzó un papel recurrente en la Colonia de drama de ciencia ficción como Everett Kynes, el administrador de la colonia de Seattle y creador de un algoritmo utilizado en la clasificación e identificación de personas.
El 29 de abril de 2018, Brady ganó el Premio Daytime Emmy al Mejor Presentador de Concursos de Let’s Make A Deal por primera vez, después de siete nominaciones anteriores.
En noviembre de 2018, Brady comenzó a hacer apariciones como la Dra. Reese Buckingham en The Bold and the Beautiful.
El 10 de octubre de 2019, apareció en un documental de YouTube de 30 minutos creado por SoulPancake en colaboración con Funny or Die en el que una variedad de comediantes discuten sobre salud mental llamado Laughing Matters.
El 18 de diciembre de 2019, fue nombrado el ganador de la segunda temporada de Masked Singer, donde se reveló que había interpretado a «Fox».
A partir de 2020, Brady juega un papel recurrente importante durante la tercera temporada de la serie dramática de superhéroes de CW Black Lightning como el personaje de DC Comics Tyson Sykes / Gravedigger. También se anunció que había creado un reality para transmitir en BYU TV llamado Wayne Brady’s Comedy IQ, en el que a los adolescentes se les enseñarían habilidades y competirían en desafíos semanales.Brady más tarde apareció como panelista invitado en la cuarta temporada de The Masked Singer, donde también cantó «Memories» de Maroon 5 como «Mr.TV» al comienzo del sexto episodio.
El 28 de diciembre de 2020, se anunció que Brady protagonizaría como Django en un concierto benéfico de Ratatouille the Musical, un meme de Internet que se originó en TikTok, inspirado en la película de Disney/Pixar de 2007. El concierto se transmitió exclusivamente en TodayTix el 1 de enero de 2021, y recaudó más de $1 millón para El Fondo de Actores.