副作用
臨床試験の経験
臨床試験は広く様々な条件下で行われるため、副作用反応率が観察される薬物の臨床試験では、他の薬物の臨床試験における率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映していない可能性がある。
閉経後骨粗鬆症の治療
毎日投与
閉経後骨粗鬆症の治療におけるACTONEL5mgの安全性は、閉経後骨粗鬆症を有する3232人の女性38-85歳の無作為化、二重盲検、プラセボ対照多国籍試験において評価された。 試験の期間は最大3年で、プラセボに曝露された1619人の患者およびACTONEL5mgに曝露された1613人の患者。 これらの臨床試験には，胃腸管疾患および非ステロイド性抗炎症薬，プロトンポンプ阻害剤およびＨきっ抗薬の併用患者が含まれていた。 すべての女性は彼らの25hydroxyvitamin Dのレベルがベースラインで常態の下にあったら1日あたりの500国際的な単位までビタミンDの補足と1000mgofの元素カルシ
全原因死亡率の発生率は、プラセボ群で2.0％、ACTONEL5mgdaily群で1.7％であった。 重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群で24.6％、アクトネル5mg群で27.2％であった。 有害事象のために研究から撤退した患者の割合プラセボ群では15.6％、アクトネル5mg群では14.8％であった。 被験者の10％以上で報告された最も一般的なadversereactionsは、背中の痛み、関節痛、腹痛および敗血症であった。 表1は、5％以上の患者で報告された第3相閉経後骨粗鬆症試験からの有害事象を列挙したものである。 有害事象は因果関係の帰属なしに示される。表1
表1
: Adverse Events Occurring at a Frequency greaterthan or equal to 5% in Either Treatment Group CombinedPhase 3 Postmenopausal Osteoporos is Treatment Trials
| Body System | Placebo N = 1619 % |
5 mg ACTONEL N = 1613 % |
| Body as a Whole | ||
| Infection | 29.9 | 31.1 |
| Back Pain | 26.1 | 28.0 |
| Accidental Injury | 16.8 | 16.9 |
| Pain | 14.0 | 14.1 |
| Abdominal Pain | 9.9 | 12.2 |
| Flu Syndrome | 11.6 | 10.5 |
| Headache | 10.8 | 9.9 |
| Asthenia | 4.5 | 5.4 |
| Neck Pain | 4.7 | 5.4 |
| Chest Pain | 5.1 | 5.0 |
| Allergic Reaction | 5.9 | 3.8 |
| Cardiovascular System | ||
| Hypertension | 9.8 | 10.5 |
| Digestive System | ||
| Constipation | 12.6 | 12.9 |
| Diarrhea | 10.0 | 10.8 |
| Dyspepsia | 10.6 | 10.8 |
| Nausea | 11.2 | 10.5 |
| Metabolic & Nutritional Disorders | ||
| Peripheral Edema | 8.8 | 7.7 |
| Musculoskeletal System | ||
| Arthralgia | 22.1 | 23.7 |
| Arthritis | 10.1 | 9.6 |
| Traumatic Bone Fracture | 12.3 | 9.3 |
| Joint Disorder | 5.3 | 7.0 |
| Myalgia | 6.2 | 6.7 |
| Bone Pain | 4.8 | 5.3 |
| Nervous System | ||
| Dizziness | 5.7 | 7.1 |
| Depression | 6.1 | 6.8 |
| Insomnia | 4.6 | 5.0 |
| Respiratory System | ||
| Bronchitis | 10.4 | 10.0 |
| Sinusitis | 9.1 | 8.7 |
| Rhinitis | 5.1 | 6.2 |
| Pharyngitis | 5.0 | 6.0 |
| Increased Cough | 6.3 | 5.9 |
| Skin and Appendages | ||
| Rash | 7.1 | 7.9 |
| Special Senses | ||
| Cataract | 5.7 | 6.5 |
| 泌尿生殖器系 | ||
| 尿路感染症 | 10.4 | 11.1 |
胃腸有害事象
プラセボおよびアクトネル5mgdaily群における有害事象の発生率は、腹痛（9.9％対12.2％）、下痢（10.0％対10.8％）、消化不良（10.6％対10.8％）、胃炎（2.3％対2.7％）であった。 十二指腸炎および舌炎が報告されているactonel5mgの毎日のグループ（0.1％から1％）でのみ報告されている。 ベースラインで活動的な上部消化管疾患を有する患者では、上部消化管有害事象の発生率は、プラセボ群とACTONEL5mgの毎日の群との間で類似していた。
筋骨格系有害事象
臨床検査所見
第3相試験を通じて、血清カルシウム（1％未満）および血清リン酸（3％未満）のベースラインからの一時的な減少および血清PTHlevels（30％未満）の代償的な増加が6ヶ月以内に観察された。ACTONEL5mgを毎日一度治療した骨粗鬆症臨床試験の患者では、一日一回。 プラセボとACTONEL5mgとの間に血清カルシウム、リン酸、またはPTHレベルに有意差はなかった3年で一度。 血清カルシウムレベル以下8mg/dLは、18人の患者で観察され、各治療群で9（0.5％）が観察された（プラセボおよびACTONEL5mgは一日一回）。 2mg/dL以下の血清リンレベルは、14人の患者で観察され、3人（0.2％）はプラセボで治療され、11人（0.6％）はACTONEL5mgで一日一回治療された。 異常な肝機能検査のまれな報告（0.1％未満）がありました。
内視鏡所見
ACTONEL臨床試験では、中程度から重度の胃腸愁訴を有する患者において、盲人を維持しながら内視鏡評価が奨励された。 内視鏡プラセボ群と治療群との間で同数の患者に対して行われた。 この症候性集団の間で臨床的に重要な所見（穿孔、潰瘍、または出血）は、群間で類似していた（51％プラセボ;39％アクトネル）。
週に一度の投与
閉経後の骨粗鬆症の治療におけるアクトネル35mgの週に一度の安全性は、1年、二重盲検、多施設研究でACTONEL5mg毎日とACTONEL35mg週に一度50-95歳の閉経後の女性における。 試験の期間は一年であり、480人の患者が毎日アクトネル5mgに曝され、485人がアクトネル35mgに週に一度曝された。 既存の胃腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬、プロトンポンプ阻害剤、およびH2拮抗薬の併用を有する患者は、これらの臨床試験に含まれていた。すべての女性は、1000mgの元素カルシウムとビタミンD補給を受け、25-hydroxyvitamin D3レベルがベースラインで正常以下であった場合、一日あたり500国際単位まで受けた。
全原因死亡率の発生率は、アクトネル5mgの毎日のグループで0.4％、アクトネル35mgの週に一度のグループで1.0％であった。 重篤な有害事象の発生率は7.1％であり、5mgの毎日のグループおよび8であった。ACTONEL35mgの週に一度グループの2%。 有害事象のために研究から撤退した患者の割合は、ACTONEL5mg dailygroupで11.9％、ACTONEL35mg週に一度のグループで11.5％であった。 2つの投薬計画の全体的な安全性および耐容性プロファイルは類似していた。
胃腸有害事象：
筋骨格系有害事象：
関節痛は、ACTONEL5mgdaily群の患者の11.5％およびACTONEL35mg週に一度の群の患者の14.2％で報告された。 筋肉痛はACTONELの患者の4.6%によって5mgの毎日のグループおよび6報告されました。ACTONEL35mgの患者の2％週に一度のグループ。
実験室試験の所見：
毎月の投与
月に連続した日
閉経後骨粗鬆症の治療のために月に連続した日に投与されたアクトネル75mgの安全性は、50-86歳の閉経後の女性における二重盲検、多施設研究で評価された。 試験の期間は二年であり、613人の患者は毎日actonel5mgに曝され、616人は月に連続してACTONEL75mgに曝された。既存の胃腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬、プロトンポンプ阻害剤、およびH2拮抗薬の併用を有する患者は、この臨床試験に含まれていた。 Allwomenは1日あたりのビタミンDsupplementationの400から800の国際的な単位と元素カルシウムの1000mgを受け取りました。
全原因死亡率の発生率は、アクトネル5mg日群で1.0％、アクトネル75mg月群で0.5％であった。 重篤な有害事象の発生率は、アクトネル10.8mgの毎日のグループで5％および14％であった。4月のアクトネル75mg群では、二日連続で75mgを記録した。 有害事象による治療から撤退した患者の割合は、ACTONEL14.2mgの毎日のグループで5％、ACTONEL13.0mgの75mgの二日連続の月のグループであった。 二つの投与計画の全体的な安全性および忍容性プロファイルは類似していた。
急性期反応：
急性期反応と一致する症状は、ビスホスホネートの使用で報告されている。 急性期反応の全体的な発生率は、ACTONEL5mgの毎日の患者の3.6％および7であった。アクトネル75mgの患者の6％は、月に二日連続しています。 これらの発生率は、最初の投与から5日以内に33の急性期反応様症状のいずれかの報告に基づいている。 同時期に発症した発熱またはインフルエンザ様疾患は、アクトネル5mgの患者の0.0％、アクトネル75mgの患者の0.6％によって報告された。
胃腸有害事象：
ACTONEL75mgは、嘔吐（1.0％対0.2％）および下痢（1.0％versus0.2％）による中止の発生率が高い。ACTONEL5mgの毎日のグループと比較される3%）。 これらのイベントのほとんどは数日以内に発生した投与の。
眼の有害事象：
アクトネル75mgで治療された患者のいずれも、ブドウ膜炎、強膜炎、または虹彩炎などの眼の炎症を報告しなかった。1人のアクトネル5mgで治療された患者は、毎日ブドウ膜炎を報告した。
実験室での検査所見：
actonel5mg毎日とACTONEL75mg二日連続permonthは、骨粗鬆症と閉経後の女性で比較したとき、24ヶ月でのバセリンからの平均変化率は0.2％と0であった。血清カルシウムのための8%、隣酸塩のための-1.9%および-1.3%、およびPTHのための-10.4%および-17.2%、それぞれ。 ACTONEL5mgの毎日のグループと比較されて、ACTONEL75mgは処置の最初の月の終わりにhypocalcemiaのわずかにより高い発生で月ごとの連続した日もたらしました（4.5%対3.0%）。 その後、低カルシウム血症の発生率は、これらのレジメンは約2％で類似していた。
Once-A-Month
ACTONEL150mgの安全性は、50歳から88歳の閉経後女性を対象とした二重盲検多施設研究で評価されました。 試験の期間は1年であり、642人の患者が毎日5mgのアクトネルに曝され、650人が月に1回アクトネル150mgに曝された。 既存の胃腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬、プロトンポンプ阻害剤、およびH2Antagonistsの併用を有する患者は、この臨床試験に含まれていた。 すべての女性は1日あたりのビタミンDの補足の1000の国際的な単位に元素カルシウムplusupの1000mgを受け取りました。
全原因死亡率の発生率は、アクトネル5mgの毎日のグループで0.5％、アクトネル150mgの月に一度のグループで0.0％であった。 重篤な有害事象の発生率は、actonel5mgの毎日のグループで4.2％、ACTONEL150mgの月に一度のグループで6.2％であった。 有害事象による治療から撤退した患者の割合は、ACTONEL5mg dailygroupで9.5％、ACTONEL150mg once-a-monthグループで8.6％であった。 2つの投薬計画の全体的な安全性および耐容性プロファイルは類似していた。
急性期反応：
急性期反応と一致する症状は、ビスホスホネートの使用で報告されている。 急性期反応の全体的な発生率は、アクトネル5mgdaily群で1.1％、アクトネル150mgで月に一度のグループで5.2％であった。 これらの発生率は、最初の投与から3日以内および7日以下の期間における33の急性期反応様症状のいずれかの報告に基づいている。 同時期に発症した発熱やインフルエンザ様疾患は0で報告された。ACTONELの患者の2%5毎日mgおよびACTONELの患者の1.4%150mgonce月。
胃腸有害事象：
ACTONEL150mgの下痢を経験した患者の割合が高い月に一度、毎日5mg（それぞれ8.2％対4.7％）と比較した。 ACTONEL150mgの月に一度グループはACTONEL5mgのdailyregimenと比較される腹部のpainupper（2.5%対1.4%）および下痢（0.8%対0.0%）による中断の高い発生で起因しました。 これらのイベントはすべて、最初の投与から数日以内に発生しました。 中止につながった嘔吐の発生率は、両方のグループで同じであった（0.3％対0.3％）。
眼の有害事象：
アクトネル150mgで治療された患者のいずれも、ブドウ膜炎、強膜炎、または虹彩炎などの眼の炎症を報告しなかった;2ACTONEL5mgで治療された患者は、毎日報告された虹彩炎。
実験室試験の所見：
ACTONEL5mg dailyおよびACTONEL150mg once-a-month werecompared postmenopausal女性osteoporosisしょう症では、12ヶ月のベースラインからの平均変化率は、血清カルシウムで0.1％および0.3％、-2.3％および-2であった。リン酸塩のための3％、およびそれぞれ8.3％および4.8％forPTH。 ACTONEL5mgの毎日の養生法と比較されて、ACTONEL150mgは処置（0.2%対2.2%）の最初の月の終わりにhypocalcemiaのわずかにより高い発生でmonthresulted。 その後、これらのレジメンと低カルシウム血症の発生率は約2％で類似していた。
閉経後骨粗鬆症の予防
毎日の投与
閉経後骨粗鬆症の予防におけるACTONEL5mgの毎日の安全性は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 骨粗鬆症のない37歳から82歳の閉経後女性のある研究では、プラセボおよびactonel治療患者の両方におけるエストロゲン補充療法の使用が含まれていた。 試験期間は1年で、259人のtoplaceboが暴露され、261人の患者がACTONEL5mgに暴露されました。 第二の研究には、骨粗鬆症のない44歳から63歳の閉経後の女性が含まれていた。 試験の期間は1年で、125はプラセボに曝露され、129人の患者はACTONEL5mgに曝露された。 すべての女性は1000mgを受け取りました一日あたりの要素カルシウム。
エストロゲン補充療法を用いた試験では、全死因死亡率はplacebo群で1.5％、ACTONEL5mg群で0.4％であった。 重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群では8.9％、アクトネル5mg群では5.4％であった。 有害事象のために治療を中止した患者の割合は、プラセボ群で18.9％、アクトネル5mg群で10.3％であった。 便秘はプラセボ群の1.9％、アクト5mg群の6.5％で報告された。
第二の試験では、全死因死亡率の発生率は両方のグループで0.0％であった。 重大な有害事象の発生率は、プラセボ群で17.6％、アクトネル5mg群で9.3％であった。 有害事象のために治療から撤退した患者の割合は、プラセボ群で6.4％、アクトネル5mg群で5.4％であった。 悪心はplacebogroupの患者の6.4%およびACTONEL5mgのグループの患者の13.2%によって報告されました。
週に一度の投与
骨粗鬆症の男性の骨量を増加させる治療
2年間の二重盲検多施設研究では、骨粗鬆症の男性284人をプラセボ（N=93）またはアクトネル35mgで週に一度（n=191）治療した。 骨粗しょう症の人の全面的な安全および忍容性のプロフィールは温和なprostatic増殖（偽薬3%;ACTONEL35mg5%）、nephrolithiasis（偽薬0%;ACTONEL35mg3%）、および不整脈（偽薬0%）の付加が付いているACTONELpostmenopausal osteoporosisしょう症の臨床試験で報告された不利なでき事に類似していました%; アクトネル35mg2％）。
グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療と予防
アクトネルの安全性5グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療と予防に毎日mg344人の18-85歳の患者の無作為化、二重盲検、プラセボ対照多国籍試験で評価された最近、口腔グルココルチコイド療法（3ヶ月以下、予防研究）を開始したか、または長期口腔グルココルチコイド療法（3ヶ月以下、予防研究）を受けていた。6ヶ月以上、治療研究）。 試験期間は1年で、プラセボに暴露された患者は170人、ACTONELに暴露された患者は174人で、毎日5mgであった。ある研究の患者は、1日あたり1000mgの元素カルシウムと400の国際単位のビタミンD補給を受け、他の研究の患者は1日あたり500mgのカルシウム補給を受けた。
全原因死亡率の発生率は、プラセボ群で2.9％、アクトネル5mgdaily群で1.1％であった。 重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群では33.5％、アクトネル5mgの毎日のグループでは30.5％であった。 Adverseeventsのために研究から撤退した患者の割合は、プラセボ群で8.8％、ACTONEL5mg daily群で7.5％であった。 背中の痛みはプラセボ群の患者の8.8％およびACTONEL5mg dailygroupの患者の17.8％に報告された。 関節痛は、プラセボ群の患者の14.7％、actonel5mg daily群の患者の24.7％で報告された。
パジェット病の治療
アクトネルは、骨のパジェット病を有する392人の患者において研究されている。 ACTONELforの他の徴候の試験のように、Pagetの病気の試験で報告された不利な経験は一般にbeenmildか適当、処置の中断を要求しなかったし、関連のtopatient年齢、性、または競争
アクトネルの安全性は、34歳から85歳の122人の患者の無作為化、二重盲検、アクティブ制御研究で評価されました。 試験の期間は540日であり、61人の患者がactonelに曝露され、61人の患者がDidronel®に曝露された。 有害事象プロファイルは、actonelとDidronel：6と同様であった。アクトネル30mgで毎日2ヶ月間治療した患者の6％（4/61）ジドロネル400mgで毎日6ヶ月間治療した患者の8.2％（5/61）と比較して、有害事象による治療を継続した。 表2は、第3相パジェット病試験において、アクトネル治療患者の5%以上で報告された有害事象を示している。 示されている有害事象は、少なくとも一人の患者において、おそらくまたはおそらく因果的に関連すると考えられる。
Table 2 Adverse Events Reported in greater than or equal to 5% ofACTONEL-Treated Patients * in Phase 3 Paget’s Disease Trials
| Body System | 30 mg/day x 2 months ACTONEL % (N = 61) |
400 mg/day x 6 months Didronel % (N = 61) |
| Body as a Whole | ||
| Flu Syndrome | 9.8 | 1.6 |
| Chest Pain | 6.6 | 3.3 |
| Gastrointestinal | ||
| Diarrhea | 19.7 | 14.8 |
| Abdominal Pain | 11.5 | 8.2 |
| Nausea | 9.8 | 9.8 |
| Constipation | 6.6 | 8.2 |
| Metabolic and Nutritional Disorders | ||
| Peripheral Edema | 8.2 | 6.6 |
| Musculoskeletal | ||
| Arthralgia | 32.8 | 29.5 |
| Nervous | ||
| Headache | 18.0 | 16.4 |
| Dizziness | 6.6 | 4.9 |
| Skin and Appendages | ||
| Rash | 11.5 | 8.2 |
| *Considered to be possibly or probably causally related in at least one patient. | ||
Gastrointestinal Adverse Events:
研究の最初の年（治療および非治療のフォローアップ）の間に、上部消化管有害事象を報告した患者の割合は、治療群間で類似していた;重度の上部消化管有害事象を報告した患者はいなかった。 下痢の発生率は、アクトネル群で19.7％、ディドロネル群で14.8％であり、いずれも離脱に深刻なまたはresultedではなかった。
眼の有害事象：
ACTONEL30mgを毎日受けた3人の患者は、1つの支持研究で急性虹彩炎を経験した。 3人の患者はすべて彼らのイベントから回復しました; しかし、これらの患者の1では、アクトネル治療中およびパミドロネートによる治療中に再び発生した。 すべての患者は局所ステロイドで効果的に治療された。
市販後の経験
これらの有害反応は、不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、確実にその頻度を推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能である。
過敏症反応
過敏症および皮膚反応が報告されており、血管浮腫、全身性発疹、水疱性皮膚反応、スティーブンス-ジョンソン症候群および毒性表皮壊死症が報告されている。
消化管有害事象
食道炎および食道または胃潰瘍などの上部消化管刺激を伴う事象が報告されている。
消化管有害事象
食道炎および食道または胃潰瘍などが報告されている。
筋骨格系の痛み
骨、関節、または筋肉の痛みは、重度または無力であると報告されていることはほとんどありません。
骨、関節、または筋肉の痛みは、重度または無力であると報告されていません。
眼の炎症
虹彩炎およびブドウ膜炎を含む眼の炎症の反応はまれに報告されていない。
眼の炎症
眼の炎症の反応はまれ
顎の骨壊死
顎の骨壊死はまれに報告されていません。
肺
喘息の悪化
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