EFEITOS COLATERAIS
Estudos Clínicos Experiência
como os ensaios clínicos são realizados sob amplamente variadas condições adversas de taxas de reação observedin os ensaios clínicos de uma droga não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de outro drugand podem não refletir as taxas observadas na prática.
Tratamento Da Osteoporose pós-menopausa
Dosagem Diária
A segurança de ACTONEL 5 mg uma vez ao dia no tratamento da osteoporose pós-menopausa wasassessed em quatro randomizado, duplo-cego, placebo-controlado ensaios multinacionais de 3232 mulheres aged38 a 85 anos, com osteoporose pós-menopausa. A duração dos ensaios foi de até três anos, com 1619 doentes expostos ao placebo e 1613 doentes expostos a ACTONEL 5 mg. Nestes ensaios clínicos foram incluídos doentes com doença preexistinggastro-intestinal e uso concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, inibidores do protonpump e antagonistas H. Todas as mulheres receberam suplementos de cálcio elementar de 1000 mgof mais vitamina D até 500 unidades internacionais por dia, se o seu nível de 25-hidroxivitamina D fosse inferior ao normal no início do estudo.
a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 2, 0% no grupo placebo e de 1, 7% no grupo ACTONEL 5 mgdaily. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 24, 6% no grupo placebo e de 27, 2% no grupo com 5 mg de theACTONEL. A percentagem de doentes que desistiram do estudo devido a acontecimentos adversos foi de 15, 6% no grupo placebo e de 14, 8% no grupo de ACTONEL 5 mg. As reacções adversas mais frequentes notificadas em mais de 10% dos indivíduos foram: dor nas costas, artralgia, dor abdominal e espepsia. O quadro 1 lista os acontecimentos adversos dos ensaios de Fase 3 na osteoporose pós-menopáusica notificados em maior número ou igual a 5% dos doentes. Os acontecimentos adversos são apresentados Sem atribuição de causalidade.
Tabela 1: Adverse Events Occurring at a Frequency greaterthan or equal to 5% in Either Treatment Group CombinedPhase 3 Postmenopausal Osteoporos is Treatment Trials
| Body System | Placebo N = 1619 % |
5 mg ACTONEL N = 1613 % |
| Body as a Whole | ||
| Infection | 29.9 | 31.1 |
| Back Pain | 26.1 | 28.0 |
| Accidental Injury | 16.8 | 16.9 |
| Pain | 14.0 | 14.1 |
| Abdominal Pain | 9.9 | 12.2 |
| Flu Syndrome | 11.6 | 10.5 |
| Headache | 10.8 | 9.9 |
| Asthenia | 4.5 | 5.4 |
| Neck Pain | 4.7 | 5.4 |
| Chest Pain | 5.1 | 5.0 |
| Allergic Reaction | 5.9 | 3.8 |
| Cardiovascular System | ||
| Hypertension | 9.8 | 10.5 |
| Digestive System | ||
| Constipation | 12.6 | 12.9 |
| Diarrhea | 10.0 | 10.8 |
| Dyspepsia | 10.6 | 10.8 |
| Nausea | 11.2 | 10.5 |
| Metabolic & Nutritional Disorders | ||
| Peripheral Edema | 8.8 | 7.7 |
| Musculoskeletal System | ||
| Arthralgia | 22.1 | 23.7 |
| Arthritis | 10.1 | 9.6 |
| Traumatic Bone Fracture | 12.3 | 9.3 |
| Joint Disorder | 5.3 | 7.0 |
| Myalgia | 6.2 | 6.7 |
| Bone Pain | 4.8 | 5.3 |
| Nervous System | ||
| Dizziness | 5.7 | 7.1 |
| Depression | 6.1 | 6.8 |
| Insomnia | 4.6 | 5.0 |
| Respiratory System | ||
| Bronchitis | 10.4 | 10.0 |
| Sinusitis | 9.1 | 8.7 |
| Rhinitis | 5.1 | 6.2 |
| Pharyngitis | 5.0 | 6.0 |
| Increased Cough | 6.3 | 5.9 |
| Skin and Appendages | ||
| Rash | 7.1 | 7.9 |
| Special Senses | ||
| Cataract | 5.7 | 6.5 |
| Sistema Urogenital | ||
| Infecção do Trato Urinário | 10.4 | 11.1 |
aparelho Digestivo Eventos Adversos
A incidência de eventos adversos no placebo e ACTONEL 5 mgdaily grupos foram: dor abdominal (de 9,9% versus 12.2%), diarréia (10.0% versus 10.8%), dispepsia(de 10,6% em relação a 10,8%), e a gastrite (2.3% versus 2,7%).para A duodenite e a glossite foram relatadas com pouca frequência no grupo de ACTONEL 5 mg diários (0, 1% a 1%). Em doentes com doença uppergastro-intestinal activa no início do tratamento, a incidência de acontecimentos adversos gastrintestinais superiores foi semelhante entre os grupos tratados com placebo e ACTONEL 5 mg diários.durante os estudos de Fase 3, observaram-se diminuições transitórias desde a linha de base no serumcalcium (menos de 1%) e no fosfato sérico (menos de 3%) e aumentos compensatórios nos níveis séricos de PTHlevels (menos de 30%) em 6 meses em doentes em ensaios clínicos de osteoporose tratados com ACTONEL 5 mg uma vez por dia. Não houve diferenças significativas nos níveis séricos de cálcio, fosfato ou PTH entre o placebo e ACTONEL 5 mg uma vez por dia aos 3 anos. Os níveis séricos de cálcio inferiores a 8 mg/dL foram observados em 18 doentes, 9 (0, 5%) em cada grupo de tratamento (placebo e ACTONEL 5 mg uma vez por dia). Foram observados níveis séricos de fósforo inferiores a 2 mg/dL em 14 doentes, 3 (0, 2%) tratados com placebo e 11 (0, 6%) tratados com ACTONEL 5 mg uma vez por dia. Foram notificados casos raros (menos de 0, 1%) de alterações nos testes da função hepática.resultados endoscópicos nos ensaios clínicos de ACTONEL, foi encorajada a avaliação endoscópica em qualquer doente com queixas gastrintestinais moderadas a graves, mantendo os cegos. Foram realizados endoscópios em igual número de doentes entre os grupos placebo e tratados . Resultados clinicamente importantes (perfurações, úlceras ou hemorragias)entre esta população sintomática foram semelhantes entre os grupos (51% placebo; 39% ACTONEL).
-uma-Vez-Uma-Semana de Dosagem
A segurança de ACTONEL 35 mg uma vez por semana no tratamento da osteoporose pós-menopausa wasassessed em 1 ano, duplo-cego, multicêntrico comparando ACTONEL 5 mg / dia e ACTONEL35 mg uma vez por semana, em mulheres na pós-menopausa com idade entre 50 a 95 anos. A duração dos ensaios foi de um ano, com 480 doentes expostos a ACTONEL 5 mg por dia e 485 expostos a ACTONEL 35 mg oncea-semana. Nestes ensaios clínicos foram incluídos doentes com doença gastrointestinal pré-existente e utilização concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da bomba de protões e antagonistas do H2.Todas as mulheres receberam 1000 mg de cálcio elementar mais suplementos de vitamina D até 500 unidades internacionais por dia se o seu nível de 25-hidroxivitamina D3 estivesse abaixo do normal no início do estudo.
A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 0, 4% no grupo de ACTONEL 5 mg diários e de 1, 0% no grupo de actonel 35 mg uma vez por semana. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 7, 1% no grupo de 5 mg diários de theACTONEL e de 8.2% no grupo de ACTONEL 35 mg uma vez por semana. A percentagem de doentes que desistiram do estudo devido a acontecimentos adversos foi de 11, 9% no grupo de ACTONEL 5 mg dailygroup e de 11, 5% no grupo de ACTONEL 35 mg uma vez por semana. A segurança e tolerabilidade globais dos dois regimes posológicos foram semelhantes.
acontecimentos adversos gastrointestinais:
acontecimentos adversos músculo-esqueléticos:
artralgia foi notificada em 11, 5% dos doentes no grupo ACTONEL 5 mgdaily e em 14, 2% dos doentes no grupo ACTONEL 35 mg uma vez por semana. A mialgia foi relatada por 4, 6% dos doentes no grupo de ACTONEL 5 mg diários e 6.2% dos doentes no grupo ACTONEL 35 mg / semana.a segurança de ACTONEL 75 mg administrado em dois dias consecutivos por mês para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica foi avaliada num estudo multicêntrico, em dupla ocultação, em mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 50 e os 86 anos. A duração do ensaio foi de dois anos; 613 doentes foram expostos ao actonel 5 mg por dia e 616 foram expostos ao ACTONEL 75 mg dois dias consecutivos por mês.Neste ensaio clínico foram incluídos doentes com doença gastrointestinal pré-existente e utilização concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da bomba de protões e antagonistas H2. Todas as mulheres receberam 1000 mg de cálcio elementar mais 400 a 800 unidades internacionais de vitamina Dsupplementação por dia.
a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 1, 0% para o grupo de ACTONEL 5 mg por dia e de 0, 5% para o grupo de actonel 75 mg, dois dias consecutivos por mês. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 10, 8% no grupo de ACTONEL 5 mg diários e de 14.4% no grupo ACTONEL 75 mg dois dias consecutivos por mês. A percentagem de doentes que desistiram do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 14, 2% no grupo de ACTONEL 5 mg por dia e de 13, 0% no grupo de ACTONEL 75 mg, dois dias consecutivos por mês. Os perfis globais de segurança e tolerabilidade dos dois regimes posológicos foram semelhantes.reacções de fase aguda: foram notificados sintomas consistentes com a reacção de fase aguda com a utilização de bifosfonato. A incidência global da reacção de fase aguda foi de 3, 6% dos doentes tratados com ACTONEL5 mg por dia e 7.6% dos doentes tratados com ACTONEL 75 mg dois dias consecutivos por mês. Estas incidências baseiam-se na notificação de qualquer um dos 33 sintomas agudos do tipo reacção de fase no prazo de 5 dias após a primeira dose. A febre ou doença do tipo gripal com início no mesmo período Foram notificadas em 0, 0% dos doentes com ACTONEL 5 mg por dia e em 0, 6% dos doentes com ACTONEL 75 mg dois dias consecutivos durante o período de tempo.acontecimentos adversos gastrointestinais: o ACTONEL 75 mg, dois dias consecutivos por mês, resultou numa maior incidência de interrupção devido a vómitos (1, 0% versus 0, 2%) e diarreia (1, 0% versus0.3%) em comparação com o grupo de ACTONEL 5 mg diários. A maioria destes acontecimentos ocorreu poucos dias após a administração.acontecimentos adversos oculares: nenhum dos doentes tratados com ACTONEL 75 mg, dois dias consecutivos, relatou inflamação ocular tais como uveíte, esclerite ou irite; 1 doente tratado com ACTONEL5 mg, uveíte notificada diariamente.resultados dos testes laboratoriais: quando ACTONEL 5 mg por dia e ACTONEL 75 mg por dois dias consecutivos foram comparados em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, a percentagem média de alterações na frombaseline aos 24 meses foi de 0, 2% e 0.8% para o cálcio sérico, – 1, 9% e-1, 3% para o fosfato e-10, 4% e-17, 2% Para A PTH, respectivamente. Em comparação com o grupo de ACTONEL 5 mg diários, ACTONEL75 mg dois dias consecutivos por mês resultou numa incidência ligeiramente superior de hipocalcemia no final do primeiro mês de tratamento (4, 5% versus 3, 0%). Posteriormente, a incidência de hipocalcemia com estes regimes foi semelhante em aproximadamente 2%.a segurança de ACTONEL 150 mg, administrado uma vez por mês para o tratamento da pós-menopausalosteoporose, foi avaliada num estudo multicêntrico, em dupla ocultação, em mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 50 e os 88 anos. A duração do ensaio foi de um ano, com 642 doentes expostos a ACTONEL 5 mg por dia e 650 expostos a ACTONEL 150 mg uma vez por mês. Neste ensaio clínico foram incluídos doentes com doença gastrointestinal pré-existente e o uso concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da bomba de protões e H2antagonistas. Todas as mulheres receberam 1000 mg de plus de cálcio elementar até 1000 unidades internacionais de suplementação de vitamina D por dia.
a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 0, 5% para o grupo de ACTONEL 5 mg diários e de 0, 0% para o grupo de actonel 150 mg uma vez por mês. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 4, 2% no grupo com 5 mg de actonel por dia e de 6, 2% no grupo com 150 mg de ACTONEL uma vez por mês. A percentagem de doentes que desistiram do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 9, 5% no grupo de ACTONEL 5 mg daily e de 8, 6% no grupo de ACTONEL 150 mg uma vez por mês. A segurança e tolerabilidade globais dos dois regimes posológicos foram semelhantes.reacções de fase aguda: foram notificados sintomas consistentes com a reacção de fase aguda com a utilização de bifosfonato. A incidência global da reacção de fase aguda foi de 1, 1% no grupo ACTONEL 5gdaily e de 5, 2% no grupo ACTONEL 150 mg uma vez por mês. Estas taxas de incidência baseiam-se na notificação de qualquer um dos 33 sintomas do tipo reacção de fase aguda no prazo de 3 dias após a primeira dose e para a aduração de 7 dias ou menos. A febre ou a doença do tipo gripal com início no mesmo período foram reduzidas para 0.2% dos doentes tratados com ACTONEL 5 mg por dia e 1, 4% dos doentes tratados com ACTONEL 150 mg / mês.
aparelho Digestivo Eventos Adversos:
Uma maior percentagem de doentes tiveram diarréia com ACTONEL150 mg uma vez por mês, em comparação com 5 mg por dia (de 8,2% em relação a 4,7%, respectivamente). O ACTONEL150 mg uma vez por mês o grupo resultou em uma maior incidência de descontinuação devido abdominal painupper (2.5% versus 1,4%), e diarréia (de 0,8% frente 0.0%) em comparação com o ACTONEL 5 mg dailyregimen. Todos estes acontecimentos ocorreram poucos dias após a primeira dose. A incidência de vómito que levou à descontinuação foi a mesma em ambos os grupos (0, 3% versus 0, 3%).
acontecimentos adversos oculares:
nenhum dos doentes tratados com ACTONEL 150 mg uma vez por mês relatou inflamação ocular tais como uveíte, esclerite ou irite; 2 doentes tratados com ACTONEL 5 mg relataram irite.
Teste de Laboratório Conclusões:
Quando ACTONEL 5 mg / dia e ACTONEL 150 mg uma vez por mês werecompared em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, a média por cento alterações de linha de base em 12months foram de 0,1% e 0,3%, para séricos de cálcio, -2.3% e -2.3% para fosfato e 8, 3% e 4, 8% para PTH, respectivamente. Em comparação com o regime de 5 mg diários de ACTONEL, ACTONEL 150 mg uma vez por mês resultou numa incidência ligeiramente superior de hipocalcemia no final do primeiro mês de tratamento (0, 2% versus 2, 2%). Posteriormente, a incidência de hipocalcemia com estes regimes foi semelhante, aproximadamente, em 2%.a segurança de ACTONEL 5 mg por dia na prevenção da osteoporose pós-menopáusica foi avaliada em dois ensaios aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo. Num estudo realizado em mulheres pós – menopáusicas com idades compreendidas entre os 37 e os 82 anos sem osteoporose, foi incluída a terapêutica de substituição de estrogénios em doentes tratados com placebo e comactonel. A duração do ensaio foi de um ano, com 259 doentes expostos ao toplacebo e 261 doentes expostos a ACTONEL 5 mg. O segundo estudo incluiu mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 44 e os 63 anos sem osteoporose. A duração do ensaio foi de um ano, com 125 doentes expostos ao placebo e 129 doentes expostos a ACTONEL 5 mg. Todas as mulheres receberam 1000 mg de cálcio elementar por dia.
no ensaio com terapêutica de substituição de estrogénios, a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 1, 5% para o grupo placebo e de 0, 4% para o grupo ACTONEL 5 mg. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 8, 9% no grupo placebo e de 5, 4% no grupo ACTONEL 5 mg. A percentagem de doentes que sacaram do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 18, 9% no grupo placebo e de 10, 3% no grupo do actonel 5 mg. A obstipação foi notificada em 1, 9% do grupo placebo e em 6, 5% no grupo do ofACTONEL 5 mg.no segundo ensaio, a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 0, 0% para ambos os grupos. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 17, 6% no grupo placebo e de 9, 3% no grupo de ACTONEL 5 mg. A percentagem de doentes que abandonaram o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 6, 4% no placebogrupo e de 5, 4% no grupo de ACTONEL 5 mg. As náuseas foram notificadas por 6, 4% dos doentes no grupo do placebogrupo e 13, 2% dos doentes no grupo do ACTONEL 5 mg.num estudo multicêntrico, em dupla ocultação, multicêntrico, de 2 anos, 284 homens com osteoporose foram tratados com placebo (N =93) ou ACTONEL 35 mg uma vez por semana (N = 191). A segurança global e perfil de tolerabilidade ofACTONEL em homens com osteoporose foi semelhante para os eventos adversos relatados na ACTONELpostmenopausal osteoporose ensaios clínicos, com a adição de hiperplasia benigna da próstata (placebo3%; ACTONEL 35 mg 5%), nefrolitíase (placebo 0%; ACTONEL 35 mg 3%) e arritmia(placebo 0%; ACTONEL 35 mg 2%).
o Tratamento E Prevenção De Glicocorticóides Osteoporose Induzida
A segurança de ACTONEL 5 mg / dia no tratamento e prevenção de glicocorticóides-inducedosteoporosis foi avaliada em dois randomizado, duplo-cego, placebo-controlado ensaios multinacionais of344 pacientes com idade de 18 a 85 anos, que tinha recentemente se iniciou oralglucocorticoid terapia (menor ou igual a 3 meses, a prevenção de estudo) ou estavam em longo prazo oralglucocorticoid terapia (maior ou igual a 6 meses, estudo do tratamento). A duração das trialswas foi de um ano, com 170 doentes expostos a placebo e 174 doentes expostos a ACTONEL 5 mg por dia.Os doentes num estudo receberam 1000 mg de cálcio elementar mais 400 unidades internacionais de vitamina Dsupplementação por dia; os doentes no outro estudo receberam 500 mg de suplemento de cálcio por dia.
a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 2, 9% no grupo placebo e de 1, 1% no grupo ACTONEL 5 mgdaily. A incidência de acontecimentos adversos graves foi de 33, 5% no grupo placebo e de 30, 5% no grupo com 5 mg diários de theACTONEL. A percentagem de doentes que se retiraram do estudo devido a candidatos foi de 8, 8% no grupo placebo e de 7, 5% no grupo de ACTONEL 5 mg diários. A dor lombar foi notificada em 8, 8% dos doentes no grupo placebo e em 17, 8% dos doentes no grupo de ACTONEL 5 mg de Daily. A artralgia foi notificada em 14, 7% dos doentes no grupo placebo e em 24, 7% dos doentes no grupo com 5 mg diários de teactonel.ACTONEL foi estudado em 392 doentes com doença óssea de Paget. Tal como nos ensaios de actonel para outras indicações, as experiências adversas notificadas nos ensaios da doença de Paget foram geralmente moderadas ou moderadas, não requereram a descontinuação do tratamento e não pareceram estar relacionadas com a idade, o sexo ou a raça tratados.
a segurança de ACTONEL foi avaliada num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com activo, com 122 doentes com idades compreendidas entre os 34 e os 85 anos. A duração do ensaio foi de 540 dias, com 61 doentes expostos ao toACTONEL e 61 doentes expostos ao Didronel®. O perfil de acontecimentos adversos foi semelhante ao forACTONEL e ao Didronel: 6.6% (4 / 6) dos doentes tratados com actonel 30 mg por dia durante 2 meses o tratamento continua devido a acontecimentos adversos, em comparação com 8, 2% (5 / 6) dos doentes tratados com Didronel400 mg por dia durante 6 meses. A tabela 2 lista os acontecimentos adversos notificados em doentes tratados com ofACTONEL em maior ou igual a 5% nos ensaios da doença de Paget de Fase 3. Os acontecimentos adversos demonstrados são considerados como possivelmente ou provavelmente relacionados causalmente em pelo menos um doente.
Table 2 Adverse Events Reported in greater than or equal to 5% ofACTONEL-Treated Patients * in Phase 3 Paget’s Disease Trials
| Body System | 30 mg/day x 2 months ACTONEL % (N = 61) |
400 mg/day x 6 months Didronel % (N = 61) |
| Body as a Whole | ||
| Flu Syndrome | 9.8 | 1.6 |
| Chest Pain | 6.6 | 3.3 |
| Gastrointestinal | ||
| Diarrhea | 19.7 | 14.8 |
| Abdominal Pain | 11.5 | 8.2 |
| Nausea | 9.8 | 9.8 |
| Constipation | 6.6 | 8.2 |
| Metabolic and Nutritional Disorders | ||
| Peripheral Edema | 8.2 | 6.6 |
| Musculoskeletal | ||
| Arthralgia | 32.8 | 29.5 |
| Nervous | ||
| Headache | 18.0 | 16.4 |
| Dizziness | 6.6 | 4.9 |
| Skin and Appendages | ||
| Rash | 11.5 | 8.2 |
| *Considered to be possibly or probably causally related in at least one patient. | ||
Gastrointestinal Adverse Events:
Durante o primeiro ano do estudo (tratamento e nontreatment follow-up),a proporção de pacientes que relataram digestiva eventos adversos foi similar entre os grupos de tratamento; nenhum paciente relatou grave digestiva eventos adversos. A incidência de diarrhea foi de 19, 7% no grupo ACTONEL e de 14, 8% no grupo Didronel; nenhuma foi grave ou resultou em retirada.acontecimentos adversos oculares: três doentes que receberam 30 mg de ACTONEL por dia experimentaram irite aguda num estudo de suporte de 1. Todos os 3 Doentes recuperaram dos seus acontecimentos; no entanto, em 1 destes doentes, o acontecimento ocorreu durante o tratamento com ACTONEL e novamente durante o tratamento com pamidronato. Todos os doentes foram tratados de forma eficaz com esteróides tópicos.dado que estas reacções adversas são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo angioedema, erupção cutânea generalizada, reacções de bullousskin, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.foram notificados acontecimentos adversos gastrointestinais, incluindo irritação da parte superior do tracto gastrointestinal,tais como esofagite e úlceras esofágicas ou gástricas .foram notificadas raramente dores musculosqueléticas, ósseas, articulares ou musculares, descritas como graves ou incapacitantes .foram notificadas raramente reacções de inflamação ocular, incluindo irite e uveíte.foi notificada raramente osteonecrose da mandíbula.
exacerbações pulmonares
asmáticas
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