Actonel

biverkningar

kliniska studier erfarenhet

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser observeradei kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med priser i kliniska prövningar av ett annat läkemedeloch kanske inte återspeglar de priser som observerats i praktiken.

behandling av postmenopausal osteoporos

daglig dosering

säkerheten för ACTONEL 5 mg en gång dagligen vid behandling av postmenopausal osteoporos utvärderades i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multinationella studier med 3232 kvinnor i åldern 38 till 85 år med postmenopausal osteoporos. Studiernas varaktighet var upp till tre år, med 1619 patienter exponerade för placebo och 1613 patienter exponerade för ACTONEL 5 mg. Patienter med preexistinggastrointestinal sjukdom och samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, protonpumpshämmare och H-antagonister inkluderades i dessa kliniska prövningar. Alla kvinnor fick 1000 mgof elementärt kalcium plus vitamin D-tillskott upp till 500 internationella enheter per dag om deras 25-hydroxyvitamin D-nivå var under normal vid baslinjen.

incidensen av mortalitet av alla orsaker var 2,0% i placebogruppen och 1,7% i ACTONEL 5 mgdaily-gruppen. Incidensen av allvarliga biverkningar var 24,6% i placebogruppen och 27,2% i gruppen Actonel 5 mg. Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningarvar 15,6% i placebogruppen och 14,8% i ACTONEL 5 mg-gruppen. De vanligaste negativa reaktionerna som rapporterades hos mer än 10 procent av patienterna var: ryggsmärta, artralgi, buksmärta ochdyspepsi. Tabell 1 visar biverkningar från fas 3 postmenopausala osteoporosstudier rapporterade istörre än eller lika med 5% av patienterna. Biverkningar visas utan orsakssamband.

tabell 1: Adverse Events Occurring at a Frequency greaterthan or equal to 5% in Either Treatment Group CombinedPhase 3 Postmenopausal Osteoporos is Treatment Trials

Body System	Placebo N = 1619 %	5 mg ACTONEL N = 1613 %
Body as a Whole
Infection	29.9	31.1
Back Pain	26.1	28.0
Accidental Injury	16.8	16.9
Pain	14.0	14.1
Abdominal Pain	9.9	12.2
Flu Syndrome	11.6	10.5
Headache	10.8	9.9
Asthenia	4.5	5.4
Neck Pain	4.7	5.4
Chest Pain	5.1	5.0
Allergic Reaction	5.9	3.8
Cardiovascular System
Hypertension	9.8	10.5
Digestive System
Constipation	12.6	12.9
Diarrhea	10.0	10.8
Dyspepsia	10.6	10.8
Nausea	11.2	10.5
Metabolic & Nutritional Disorders
Peripheral Edema	8.8	7.7
Musculoskeletal System
Arthralgia	22.1	23.7
Arthritis	10.1	9.6
Traumatic Bone Fracture	12.3	9.3
Joint Disorder	5.3	7.0
Myalgia	6.2	6.7
Bone Pain	4.8	5.3
Nervous System
Dizziness	5.7	7.1
Depression	6.1	6.8
Insomnia	4.6	5.0
Respiratory System
Bronchitis	10.4	10.0
Sinusitis	9.1	8.7
Rhinitis	5.1	6.2
Pharyngitis	5.0	6.0
Increased Cough	6.3	5.9
Skin and Appendages
Rash	7.1	7.9
Special Senses
Cataract	5.7	6.5
urogenitalt System
urinvägsinfektion	10.4	11.1

gastrointestinala biverkningar

incidensen av biverkningar i grupperna placebo och Actonel 5 mgdaily var: buksmärta (9,9% mot 12,2%), diarre (10,0% mot 10,8%), dyspepsi(10,6% mot 10,8%) och gastrit (2,3% mot 2,7%). Duodenit och glossit har rapporteratsovanligt i ACTONEL 5 mg dagligen grupp (0,1% till 1%). Hos patienter med aktiv uppergastrointestinal sjukdom vid baslinjen var incidensen av övre gastrointestinala biverkningar likartad mellan placebo-och ACTONEL 5 mg dagliga grupper.

muskuloskeletala biverkningar

Laboratorietestfynd

under fas 3-studierna observerades övergående minskningar från baslinjen i serumkalcium (mindre än 1%) och serumfosfat (mindre än 3%) och kompensatoriska ökningar i serum-PTH-nivåer (mindre än 30%) inom 6 månader hos patienter i kliniska studier av osteoporos som behandlades med ACTONEL 5 mg en gång dagligen. Det fanns inga signifikanta skillnader i serumkalcium -, fosfat-eller PTH-nivåer mellan placebo och ACTONEL 5 mg en gång dagligen efter 3 år. Serumkalciumnivåerunder 8 mg/dL observerades hos 18 patienter, 9 (0, 5%) i varje behandlingsarm (placebo och ACTONEL 5 mg en gång dagligen). Serumfosfornivåer under 2 mg/dL observerades hos 14 patienter, 3 (0, 2%) behandlade med placebo och 11 (0, 6%) behandlade med ACTONEL 5 mg en gång dagligen. Det har förekommit sällsynta rapporter (mindre än 0,1%) av onormala leverfunktionstester.

endoskopiska fynd

i de kliniska prövningarna av ACTONEL uppmuntrades endoskopisk utvärdering hos alla patienter med måttliga till svåra gastrointestinala klagomål, samtidigt som de blinda bibehölls. Endoskopierutfördes på lika många patienter mellan placebo och behandlade grupper . Kliniskt viktiga fynd (perforeringar, sår eller blödningar)bland denna symtomatiska population var likartade mellan grupperna (51% placebo; 39% ACTONEL).

dosering en gång i veckan

säkerheten för ACTONEL 35 mg en gång i veckan vid behandling av postmenopausal osteoporos utvärderades i en 1-årig, dubbelblind multicenterstudie som jämförde ACTONEL 5 mg dagligen och ACTONEL35 mg en gång i veckan hos postmenopausala kvinnor i åldern 50 till 95 år. Prövningens varaktighet var ettår, med 480 patienter exponerade för ACTONEL 5 mg dagligen och 485 exponerade för ACTONEL 35 mg en gång i veckan. Patienter med tidigare gastrointestinal sjukdom och samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, protonpumpshämmare och H2-antagonister inkluderades i dessa kliniska prövningar.Alla kvinnor fick 1000 mg elementärt kalcium plus vitamin D-tillskott upp till 500internationella enheter per dag om deras 25-hydroxivitamin D3-nivå var under normal vid baslinjen.

incidensen av mortalitet av alla orsaker var 0,4% i gruppen ACTONEL 5 mg dagligen och 1,0% i gruppen Actonel 35 mg en gång i veckan. Incidensen av allvarliga biverkningar var 7,1% i gruppen Actonel 5 mg dagligen och 8.2% i ACTONEL 35 mg en gång i veckan. Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av biverkningar var 11,9% i ACTONEL 5 mg dagligengrupp och 11,5% i ACTONEL 35 mg en gång i veckan grupp. Den totala säkerheten och tolerabilitetsprofilerna för de två doseringsregimerna var likartade.

gastrointestinala biverkningar:

muskuloskeletala biverkningar:

artralgi rapporterades hos 11,5% av patienterna i ACTONEL 5 mgdaily-gruppen och 14,2% av patienterna i ACTONEL 35 mg en gång i veckan. Myalgi rapporteradesav 4,6% av patienterna i ACTONEL 5 mg dagligen grupp och 6.2% av patienterna i ACTONEL 35 mgen gång i veckan grupp.

Laboratorietestfynd:

Månadsdosering

två på varandra följande dagar per månad

säkerheten för ACTONEL 75 mg administrerat två på varandra följande dagar per månad för behandling avpostmenopausal osteoporos bedömdes i en dubbelblind, multicenterstudie hos postmenopausala kvinnor i åldern 50 till 86 år. Prövningens varaktighet var två år; 613 patienter exponerades för Actonel 5 mg dagligen och 616 exponerades för ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar per månad.Patienter med tidigare gastrointestinal sjukdom och samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, protonpumpshämmare och H2-antagonister inkluderades i denna kliniska studie. Allwomen fick 1000 mg elementärt kalcium plus 400 till 800 internationella enheter av vitamin D-tillskott per dag.

incidensen av mortalitet av alla orsaker var 1,0% för gruppen ACTONEL 5 mg dagligen och 0,5% för gruppen Actonel 75 mg två på varandra följande dagar per månad. Förekomsten av allvarliga biverkningar var10, 8% i ACTONEL 5 mg daglig grupp och 14.4% i ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagarper månad grupp. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var14, 2% i ACTONEL 5 mg dagligen och 13, 0% i ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagarper månad grupp. De övergripande säkerhets-och tolerabilitetsprofilerna för de två doseringsregimerna var likartade.

akuta Fasreaktioner:

symtom som överensstämmer med akut fasreaktion har rapporterats vid användning av bisfosfonat. Den totala incidensen av akutfasreaktion var 3, 6% av patienterna på ACTONEL5 mg dagligen och 7.6% av patienterna på ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar per månad. Dessa incidenser baseras på rapportering av något av 33 akuta fasreaktionsliknande symtom inom 5 dagar efter den första dosen. Feber eller influensaliknande sjukdom med debut inom samma period rapporterades av 0,0% av patienterna på ACTONEL 5 mg dagligen och 0,6% av patienterna på ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar permonth.

gastrointestinala biverkningar:

gruppen Actonel 75 mg två på varandra följande dagar per månad resulterade i en högre incidens av avbrott på grund av kräkningar (1,0% mot 0,2%) och diarre (1,0% versus0.3%) jämfört med ACTONEL 5 mg daglig grupp. De flesta av dessa händelser inträffade inom några dagarav dosering.

okulära biverkningar:

ingen av patienterna som behandlades med ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar permonth rapporterade okulär inflammation såsom uveit, sklerit eller irit; 1 patient som behandlades med ACTONEL5 mg dagligen rapporterade uveit.

Laboratorietestfynd:

När ACTONEL 5 mg dagligen och ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar permonth jämfördes hos postmenopausala kvinnor med osteoporos var de genomsnittliga procentuella förändringarna frånbaseline vid 24 månader 0,2% och 0.8% för serumkalcium, -1,9% och -1,3% för fosfat, och -10,4% och -17,2% för PTH, respektive. Jämfört med ACTONEL 5 mg dagligen grupp, actonel75 mg två på varandra följande dagar per månad resulterade i en något högre incidens av hypokalcemi i slutet av den första behandlingsmånaden (4,5% mot 3,0%). Därefter var förekomsten av hypokalcemi meddessa regimer likartade vid cirka 2%.

en gång i månaden

säkerheten för ACTONEL 150 mg administrerat en gång i månaden för behandling av postmenopausalosteoporos utvärderades i en dubbelblind, multicenterstudie hos postmenopausala kvinnor i åldern 50 till 88år. Prövningens varaktighet var ett år, med 642 patienter exponerade för ACTONEL 5 mg dagligen och650 exponerade för ACTONEL 150 mg en gång i månaden. Patienter med redan existerande gastrointestinal sjukdomoch samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, protonpumpshämmare och H2antagonister inkluderades i denna kliniska studie. Alla kvinnor fick 1000 mg elementärt kalciumplusupp till 1000 internationella enheter av vitamin D-tillskott per dag.

incidensen av mortalitet av alla orsaker var 0,5% för gruppen ACTONEL 5 mg dagligen och 0,0% för gruppen Actonel 150 mg en gång i månaden. Incidensen av allvarliga biverkningar var 4,2% i gruppen Actonel 5 mg dagligen och 6,2% i gruppen ACTONEL 150 mg en gång i månaden. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 9, 5% i ACTONEL 5 mg dagligengrupp och 8, 6% i ACTONEL 150 mg en gång i månaden. Den totala säkerheten och tolerabilitetsprofilerna för de två doseringsregimerna var likartade.

akuta Fasreaktioner:

symtom som överensstämmer med akut fasreaktion har rapporterats vid användning av bisfosfonat. Den totala incidensen av akutfasreaktion var 1, 1% i ACTONEL 5 mgdaily-gruppen och 5, 2% i ACTONEL 150 mg en gång i månaden. Dessa incidensnivåer baseras på rapportering av något av 33 akuta fasreaktionsliknande symtom inom 3 dagar efter den första dosen och för aduration på 7 dagar eller mindre. Feber eller influensaliknande sjukdom med början inom samma period varrapporteras av 0.2% av patienterna på ACTONEL 5 mg dagligen och 1,4% av patienterna på ACTONEL 150 mgen gång i månaden.

gastrointestinala biverkningar:

en större andel av patienterna upplevde diarre med ACTONEL150 mg en gång i månaden jämfört med 5 mg dagligen (8, 2% respektive 4, 7%). Gruppen ACTONEL150 mg en gång i månaden resulterade i en högre incidens av avbrott på grund av buksmärtaövre (2,5% mot 1,4%) och diarre (0,8% mot 0,0%) jämfört med ACTONEL 5 mg dailyregimen. Alla dessa händelser inträffade inom några dagar efter den första dosen. Förekomsten av kräkningarsom ledde till avbrott var densamma i båda grupperna (0,3% mot 0,3%).

okulära biverkningar:

ingen av patienterna behandlade med ACTONEL 150 mg en gång i månaden rapporteradeokulär inflammation såsom uveit, sklerit eller irit; 2 patienter behandlade med ACTONEL 5 mg dagligenrapporterade irit.

Laboratorietestfynd:

När ACTONEL 5 mg dagligen och ACTONEL 150 mg en gång i månaden jämfördes hos postmenopausala kvinnor med osteoporos var de genomsnittliga procentuella förändringarna från baslinjen vid 12 månader 0,1% och 0,3% för serumkalcium, -2,3% och -2.3% för fosfat respektive 8,3% respektive 4,8% forPTH. Jämfört med den dagliga dosen ACTONEL 5 mg, resulterade ACTONEL 150 mg en gång i månaden i en något högre incidens av hypokalcemi i slutet av den första behandlingsmånaden (0, 2% mot 2, 2%). Därefter var förekomsten av hypokalcemi med dessa regimer likartad vidcirka 2%.

förebyggande av postmenopausal osteoporos

daglig dosering

säkerheten för ACTONEL 5 mg dagligen vid förebyggande av postmenopausal osteoporos bedömdes itvå randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. I en studie av postmenopausala kvinnor i åldern 37 till 82 år utan osteoporos inkluderades användningen av östrogenersättningsterapi hos både placebo – ochaktonelbehandlade patienter. Prövningens varaktighet var ett år, med 259 exponerade toplacebo och 261 patienter exponerade för ACTONEL 5 mg. Den andra studien inkluderade postmenopausalkvinnor i åldern 44 till 63 år utan osteoporos. Prövningens varaktighet var ett år, med 125 exponerade för placebo och 129 patienter exponerade för ACTONEL 5 mg. Alla kvinnor fick 1000 mg avelement kalcium per dag.

i studien med östrogenersättningsterapi var förekomsten av mortalitet av alla orsaker 1, 5% för placebogruppen och 0, 4% för ACTONEL 5 mg-gruppen. Förekomsten av allvarliga biverkningar var8, 9% i placebogruppen och 5, 4% i ACTONEL 5 mg-gruppen. Andelen patienter sommedtog från behandling på grund av biverkningar var 18,9% i placebogruppen och 10,3% iactonel 5 mg-gruppen. Förstoppning rapporterades av 1,9% av placebogruppen och 6,5% avactonel 5 mg-gruppen.

i den andra studien var förekomsten av mortalitet av alla orsaker 0,0% för båda grupperna. Incidensen avallvarliga biverkningar var 17,6% i placebogruppen och 9,3% i ACTONEL 5 mg-gruppen. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 6,4% i placebogruppen och 5,4% i ACTONEL 5 mg-gruppen. Illamående rapporterades av 6,4% av patienterna i placebogruppen och 13,2% av patienterna i ACTONEL 5 mg-gruppen.

dosering en gång i veckan

behandling för att öka benmassan hos män med osteoporos

i en 2-årig, dubbelblind multicenterstudie behandlades 284 män med osteoporos med placebo (N =93) eller ACTONEL 35 mg en gång i veckan (N = 191). Den totala säkerhets-och toleransprofilen för Actonel hos män med osteoporos liknade de biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar av ACTONELpostmenopausal osteoporos, med tillägg av godartad prostatahyperplasi (placebo3%; ACTONEL 35 mg 5%), nefrolitiasis (placebo 0%; ACTONEL 35 mg 3%) och arytmi (placebo 0%; ACTONEL 35 mg 2%).

behandling och förebyggande av Glukokortikoidinducerad osteoporos

säkerheten för ACTONEL 5 mg dagligen vid behandling och förebyggande av glukokortikoidinduceradosteoporos utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multinationella studier av344 patienter i åldern 18 till 85 år som nyligen hade initierat oralglukokortikoidbehandling (mindre än eller lika med 3 månader, förebyggande studie) eller var på långvarig oralglukokortikoidbehandling (större än eller lika med 6 månader, behandlingsstudie). Varaktigheten av försökenvar ett år, med 170 patienter utsatta för placebo och 174 patienter utsatta för ACTONEL 5 mg dagligen.Patienter i en studie fick 1000 mg elementärt kalcium plus 400 internationella enheter vitamin D-tillskott per dag; patienter i den andra studien fick 500 mg kalciumtillskott per dag.

incidensen av mortalitet av alla orsaker var 2,9% i placebogruppen och 1,1% i ACTONEL 5 mgdaily-gruppen. Incidensen av allvarliga biverkningar var 33,5% i placebogruppen och 30,5% i gruppen Actonel 5 mg dagligen. Andelen patienter som drog sig ur studien på grund av negativahändelser var 8,8% i placebogruppen och 7,5% i ACTONEL 5 mg dagligen. Ryggsmärta rapporterades hos 8,8% av patienterna i placebogruppen och 17,8% av patienterna i ACTONEL 5 mg dagligengrupp. Artralgi rapporterades hos 14,7% av patienterna i placebogruppen och 24,7% av patienterna i gruppen Actonel 5 mg dagligen.

behandling av Pagets sjukdom

ACTONEL har studerats hos 392 patienter med Pagets bensjukdom. Liksom i studier med Actonel för andra indikationer har de biverkningar som rapporterats i Pagets sjukdomsstudier i allmänhet varit milda eller måttliga, inte krävt avbrytande av behandlingen och har inte förefallit vara relaterade till patientens ålder, kön eller ras.

säkerheten för ACTONEL utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie av 122patienter i åldern 34 till 85 år. Prövningens varaktighet var 540 dagar, med 61 patienter exponerade föractonel och 61 patienter utsatta för didronel XXL. Biverkningsprofilen var likartad forACTONEL och Didronel: 6.6% (4/61) av patienterna behandlade med ACTONEL 30 mg dagligen i 2 månaderdiskontinuerlig behandling på grund av biverkningar, jämfört med 8,2% (5/61) av patienterna behandlade med Didronel400 mg dagligen i 6 månader. Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats hos mer än eller lika med 5% av actonelbehandlade patienter i fas 3 Pagets sjukdomsstudier. Biverkningar som visas anses vara möjligen eller förmodligen orsakssamband hos minst en patient.

Table 2 Adverse Events Reported in greater than or equal to 5% ofACTONEL-Treated Patients * in Phase 3 Paget’s Disease Trials

Body System	30 mg/day x 2 months ACTONEL % (N = 61)	400 mg/day x 6 months Didronel % (N = 61)
Body as a Whole
Flu Syndrome	9.8	1.6
Chest Pain	6.6	3.3
Gastrointestinal
Diarrhea	19.7	14.8
Abdominal Pain	11.5	8.2
Nausea	9.8	9.8
Constipation	6.6	8.2
Metabolic and Nutritional Disorders
Peripheral Edema	8.2	6.6
Musculoskeletal
Arthralgia	32.8	29.5
Nervous
Headache	18.0	16.4
Dizziness	6.6	4.9
Skin and Appendages
Rash	11.5	8.2
*Considered to be possibly or probably causally related in at least one patient.

Gastrointestinal Adverse Events:

under det första året av studien (behandling och icke-behandlingsuppföljning) var andelen patienter som rapporterade övre gastrointestinala biverkningar lika mellan behandlingsgrupperna; inga patienter rapporterade allvarliga övre gastrointestinala biverkningar. Incidensen avdiarre var 19,7% i ACTONELGRUPPEN och 14,8% i Didronelgruppen; ingen var allvarlig eller resulterade i utsättning.

okulära biverkningar:

tre patienter som fick ACTONEL 30 mg dagligen upplevde akut irit I1 stödjande studie. Alla 3 patienter återhämtade sig från sina händelser; men hos 1 av dessa patienter, händelseninträffade under behandling med ACTONEL och igen under behandling med pamidronat. Alla patienter varEffektivt behandlad med aktuella steroider.

erfarenhet efter marknadsföring

eftersom dessa biverkningar rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

överkänslighetsreaktioner

överkänslighet och hudreaktioner har rapporterats, inklusive angioödem, generaliserat utslag, bullousskin reaktioner, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

gastrointestinala biverkningar

händelser som involverar övre gastrointestinala irritation,såsom esofagit och esofagus-eller magsår, har rapporterats .

muskuloskeletal smärta

ben -, led-eller muskelsmärta, beskriven som svår eller oförmögen, har rapporterats i sällsynta fall .

ögoninflammation

reaktioner på ögoninflammation inklusive irit och uveit har rapporterats i sällsynta fall.

osteonekros i käken

osteonekros i käken har rapporterats i sällsynta fall .

pulmonell

astmaexacerbationer

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Actonel (Risedronatnatrium)