angiogeneza ca țintă terapeutică
angiogeneza poate fi o țintă pentru combaterea bolilor precum bolile de inimă caracterizate fie prin vascularizare slabă, fie prin vascularizare anormală. Aplicarea unor compuși specifici care pot inhiba sau induce crearea de noi vase de sânge în organism poate ajuta la combaterea acestor boli. Prezența vaselor de sânge în care nu ar trebui să existe poate afecta proprietățile mecanice ale unui țesut, crescând probabilitatea de eșec. Absența vaselor de sânge într-un țesut reparator sau activ metabolic poate inhiba repararea sau alte funcții esențiale. Mai multe boli, cum ar fi rănile cronice ischemice, sunt rezultatul eșecului sau formării insuficiente a vaselor de sânge și pot fi tratate printr-o expansiune locală a vaselor de sânge, aducând astfel noi substanțe nutritive pe site, facilitând repararea. Alte boli, cum ar fi degenerescența maculară legată de vârstă, pot fi create printr-o expansiune locală a vaselor de sânge, interferând cu procesele fiziologice normale.
aplicarea clinică modernă a principiului angiogenezei poate fi împărțită în două domenii principale: terapii anti-angiogene, cu care au început cercetările angiogene și terapii pro-angiogene. În timp ce terapiile anti-angiogene sunt folosite pentru a lupta împotriva cancerului și a malignităților, care necesită o abundență de oxigen și nutrienți pentru a prolifera, terapiile pro-angiogene sunt explorate ca opțiuni pentru tratarea bolilor cardiovasculare, principala cauză de deces în lumea occidentală. Una dintre primele aplicații ale metodelor Pro-angiogene la om a fost un studiu German care utilizează factorul de creștere fibroblast 1 (FGF-1) pentru tratamentul bolii coronariene.în ceea ce privește mecanismul de acțiune, metodele Pro-angiogene pot fi diferențiate în trei categorii principale: terapia genică, care vizează genele de interes pentru amplificare sau inhibare; terapia de substituție proteică, care manipulează în primul rând factorii de creștere angiogenici precum FGF-1 sau factorul de creștere endotelial vascular, VEGF; și terapiile bazate pe celule, care implică implantarea unor tipuri de celule specifice.
există încă probleme grave, nerezolvate legate de terapia genică. Dificultățile includ integrarea eficientă a genelor terapeutice în genomul celulelor țintă, reducerea riscului unui răspuns imun nedorit, toxicitate potențială, imunogenitate, răspunsuri inflamatorii și oncogeneză legate de vectorii virali utilizați în implantarea genelor și complexitatea pură a bazei genetice a angiogenezei. Cele mai frecvente tulburări la om, cum ar fi bolile de inimă, hipertensiunea arterială, diabetul și boala Alzheimer, sunt cel mai probabil cauzate de efectele combinate ale variațiilor în multe gene și, prin urmare, injectarea unei singure gene poate să nu fie semnificativ benefică în astfel de boli.
în schimb, terapia proteică Pro-angiogenică folosește proteine bine definite, structurate precis, cu doze optime definite anterior ale proteinei individuale pentru stările de boală și cu efecte biologice bine cunoscute. Pe de altă parte, un obstacol al terapiei cu proteine este modul de livrare. Căile orale, intravenoase, intra-arteriale sau intramusculare de administrare a proteinelor nu sunt întotdeauna la fel de eficiente, deoarece proteina terapeutică poate fi metabolizată sau eliminată înainte de a putea intra în țesutul țintă. Terapiile pro-angiogene bazate pe celule sunt încă stadii incipiente de cercetare, cu multe întrebări deschise cu privire la cele mai bune tipuri de celule și doze de utilizat.
angiogeneza tumorii
celulele canceroase sunt celule care și-au pierdut capacitatea de a se divide într-un mod controlat. O tumoare malignă constă dintr-o populație de celule canceroase care se divid și cresc rapid, care acumulează progresiv mutații. Cu toate acestea, tumorile au nevoie de un aport de sânge dedicat pentru a furniza oxigenul și alți nutrienți esențiali de care au nevoie pentru a crește dincolo de o anumită dimensiune (în general 1-2 mm3).
tumorile induc creșterea vaselor de sânge (angiogeneză) prin secretarea diferiților factori de creștere (de exemplu, VEGF) și proteine. Factorii de creștere, cum ar fi BFGF și VEGF, pot induce creșterea capilară în tumoare, ceea ce unii cercetători suspectează că furnizează nutrienți necesari, permițând extinderea tumorii. Spre deosebire de vasele de sânge normale, vasele de sânge tumorale sunt dilatate cu o formă neregulată. Alți clinicieni cred că angiogeneza servește într-adevăr ca o cale de deșeuri, îndepărtând produsele finale biologice secretate de celulele canceroase care se divid rapid. În ambele cazuri, angiogeneza este un pas necesar și necesar pentru trecerea de la un mic grup inofensiv de celule, despre care se spune adesea că este de aproximativ dimensiunea bilei metalice de la capătul unui stilou cu bilă, la o tumoare mare. Angiogeneza este, de asemenea, necesară pentru răspândirea unei tumori sau a metastazelor. Celulele canceroase unice se pot desprinde de o tumoare solidă stabilită, pot intra în vasul de sânge și pot fi transportate într-un loc îndepărtat, unde pot implanta și începe creșterea unei tumori secundare. Dovezile sugerează acum că vasul de sânge dintr-o tumoare solidă dată poate fi, de fapt, vase mozaic, compuse din celule endoteliale și celule tumorale. Această mozaicitate permite vărsarea substanțială a celulelor tumorale în vasculatură, contribuind eventual la apariția celulelor tumorale circulante în sângele periferic al pacienților cu afecțiuni maligne. Creșterea ulterioară a acestor metastaze va necesita, de asemenea, o aprovizionare cu nutrienți și oxigen și o cale de eliminare a deșeurilor.celulele endoteliale au fost mult timp considerate genetic mai stabile decât celulele canceroase. Această stabilitate genomică conferă un avantaj țintirii celulelor endoteliale folosind terapia antiangiogenică, în comparație cu chimioterapia îndreptată către celulele canceroase, care mută rapid și dobândesc rezistență la medicamente la tratament. Din acest motiv, celulele endoteliale sunt considerate a fi o țintă ideală pentru terapiile îndreptate împotriva lor.
formarea vaselor de sânge tumoraledit
mecanismul formării vaselor de sânge prin angiogeneză este inițiat prin împărțirea spontană a celulelor tumorale datorită unei mutații. Stimulatorii angiogeni sunt apoi eliberați de celulele tumorale. Acestea călătoresc apoi către vasele de sânge deja stabilite, în apropiere și își activează receptorii celulelor endoteliale. Aceasta induce o eliberare de enzime proteolitice din vasculatură. Aceste enzime vizează un anumit punct al vasului de sânge și determină formarea unui por. Acesta este punctul în care noul vas de sânge va crește. Motivul pentru care celulele tumorale au nevoie de un aport de sânge este că nu pot crește mai mult de 2-3 milimetri în diametru fără un aport de sânge stabilit, echivalent cu aproximativ 50-100 de celule.
angiogeneza pentru bolile cardiovasculare
angiogeneza reprezintă o țintă terapeutică excelentă pentru tratamentul bolilor cardiovasculare. Este un proces puternic, fiziologic, care stă la baza modului natural în care corpurile noastre răspund la o diminuare a alimentării cu sânge a organelor vitale, și anume producerea de noi vase colaterale pentru a depăși insulta ischemică. Un număr mare de studii preclinice au fost efectuate cu terapii bazate pe proteine, gene și celule în modele animale de ischemie cardiacă, precum și modele de boală arterială periferică. Succesele reproductibile și credibile în aceste studii timpurii pe animale au dus la un entuziasm ridicat că această nouă abordare terapeutică ar putea fi tradusă rapid într-un beneficiu clinic pentru milioane de pacienți din lumea occidentală care suferă de aceste tulburări. Cu toate acestea, un deceniu de teste clinice atât pe bază de gene, cât și pe bază de proteine, concepute pentru a stimula angiogeneza în țesuturile și organele neperforate, a dus de la o dezamăgire la alta. Deși toate aceste citiri preclinice, care au oferit o mare promisiune pentru tranziția terapiei angiogenezei de la animale la oameni, au fost într-un mod sau altul, încorporate în studiile clinice în stadiu incipient, FDA a insistat, până în prezent (2007), că obiectivul principal pentru aprobarea unui agent angiogen trebuie să fie o îmbunătățire a performanței exercițiilor la pacienții tratați.
aceste eșecuri au sugerat că fie acestea sunt ținte moleculare greșite pentru a induce neovascularizarea, că pot fi utilizate eficient numai dacă sunt formulate și administrate corect, fie că prezentarea lor în contextul micromediul celular global poate juca un rol vital în utilitatea lor. Poate fi necesar să se prezinte aceste proteine într-un mod care să imite evenimentele naturale de semnalizare, inclusiv concentrația, profilurile spațiale și temporale și prezentarea lor simultană sau secvențială cu alți factori adecvați.
ExerciseEdit
angiogeneza este în general asociată cu exerciții aerobice și exerciții de anduranță. În timp ce arteriogeneza produce modificări de rețea care permit o creștere mare a cantității de flux total într-o rețea, angiogeneza provoacă modificări care permit o livrare mai mare de nutrienți pe o perioadă lungă de timp. Capilarele sunt concepute pentru a oferi o eficiență maximă de livrare a nutrienților, astfel încât o creștere a numărului de capilare permite rețelei să livreze mai mulți nutrienți în același timp. Un număr mai mare de capilare permite, de asemenea, un schimb mai mare de oxigen în rețea. Acest lucru este vital pentru antrenamentul de anduranță, deoarece permite unei persoane să continue antrenamentul pentru o perioadă lungă de timp. Cu toate acestea, nici o dovadă experimentală nu sugerează că este necesară o capilaritate crescută în exercițiile de anduranță pentru a crește cantitatea maximă de oxigen.
degenerarea Macularăedit
supraexprimarea VEGF determină o permeabilitate crescută în vasele de sânge, pe lângă stimularea angiogenezei. În degenerescența maculară umedă, VEGF determină proliferarea capilarelor în retină. Deoarece creșterea angiogenezei provoacă, de asemenea, edeme, sângele și alte fluide retiniene se scurg în retină, provocând pierderea vederii. Medicamentele anti-angiogenice care vizează căile VEGF sunt acum utilizate cu succes pentru a trata acest tip de degenerescență maculară
construcțiile inginerești ale țesuturilor
angiogeneza vaselor din corpul gazdă într-un țesut implantat constructe proiectate este esențială. Integrarea cu succes depinde adesea de vascularizarea temeinică a construcției, deoarece furnizează oxigen și substanțe nutritive și previne necroza în zonele centrale ale implantului. S-a demonstrat că PDGF stabilizează vascularizarea în schelele colagen-glicozaminoglican.