Úvod
U pacientů s SCAP přijat na JIP, mortalita se pohybuje v rozmezí od 25% do 40%.1-4 v mnoha sériích, Legionella spp. na druhém místě po Streptococcus pneumoniae v seznamu příčinných činitelů SCAP.5-9 výskyt legionelózy se ve Spojených státech v posledních desetiletích zvýšil.10 i když to bylo navrhl, že předpokládanou diagnózu LD může být provedeno i v případech SCAP, většina autorů se domnívají, že klinické a laboratorní funkce LD nejsou distinctive5–9,11–13; to je důvod, proč empirické pokrytí Legionella spp. se důrazně doporučuje ve většině mezinárodních pokynů pro řízení SCAP.1-4,13 Jednou Legionella pneumophila byl potvrzen jako etiologickým agens závažné pneumonie někteří odborníci naznačují, že kombinovaná terapie by být lepší než monoterapie, i když není tam žádný pevný důkaz.1-9, 11-15 v případě kombinované terapie je makrolid nebo fluorochinolon navíc s rifampicinem přístup, který se obvykle navrhuje; vědecké důkazy podporující toto tvrzení jsou opět vzácné.14,16 podle našeho nejlepšího vědomí se pouze několik monocentrických a retrospektivních studií zaměřilo na pacienty na JIP s SCAP kvůli L. pneumophila.17-21 naše hypotéza byla, že kombinovaná antibiotická terapie zlepšuje výsledek u kriticky nemocných pacientů s SCAP způsobenou L. pneumophila; primárním výsledkem této studie bylo srovnání úmrtnosti na JIP; analýza byla provedena u všech pacientů přijatých na JIP a následně pouze u pacientů se šokem. Sekundárními cíli bylo zdokumentovat epidemiologii a terapeutické možnosti.
Pacientů a metody
CAPUCI studie shromážděné všech pacientů přijatých pro SCAP-třicet-tři nemocnice ve Španělsku, od 1. prosince 2000 do února 28. 2002.22 V CAPUCI2 studie, ECCRN schválila projekt, údaje byly zaznamenány od pacientů přijatých na JIP pro SCAP, od roku 2008 do roku 2011. Analyzovali jsme pacienty zařazené do těchto velkých sérií, abychom získali přehled o současné terapii a výsledcích těžké CAP přijaté na JIP způsobené L. pneumophila. Etická komise upustila od informovaného souhlasu z důvodu pozorovací povahy studie. Pacienti byli přijati na JIP buď k mechanické ventilaci, nebo proto, že byli v nestabilním stavu vyžadujícím intenzivní lékařskou péči.Nebylo zahrnuto 23 pacientů se závažným chronickým onemocněním, u nichž byla pneumonie očekávanou terminální příhodou. Minimálně jeden z následujících testů byla nutná pro stanovení diagnózy PRŮKAZ: izolace L. pneumophila z jakékoli respirační vzorek kultury na vyrovnávací paměti uhlí, extrakt z kvasnic selektivní médium; pozitivní detekce močových antigenem enzym immunoassay; nepřímý immunofluorescent test na protilátky vykazuje čtyřnásobný nárůst IgG protilátek pomocí komerční ELISA kit proti L. pneumophila. Antibiotické předpisy a rozhodnutí o zahájení monoterapie nebo kombinované terapie byly ponechány na uvážení ošetřujícího lékaře a nebyly protokolizovány. Pacienti byli pozorováni až do smrti nebo propuštění na JIP. Údaje o dávkách antibiotik nebyly registrovány.
Definice
ČEPICE byla definována jako akutní infekce dolních cest dýchacích, vyznačující se tím, že: (1) akutní plicní infiltrát na rtg hrudníku, (2) potvrzující zjištění klinické vyšetření, a (3) získání infekce mimo nemocnice, zařízení pro dlouhodobou péči, nebo v pečovatelském domě. Diagnóza aktivního kuřáka, alkoholismu a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) byla provedena s kritérii uvedenými jinde.24,25 Immunocompromise byla definována jako primární imunodeficience nebo imunodeficience sekundární záření ošetření, použití cytotoxických léků nebo steroidů (denní dávky >20 mg prednisolonu nebo ekvivalentu pro >2 týdny),26 nebo AIDS. Šok byl definován jako potřeba vasopresorická během >4h po doplnění tekutin; rychlé rtg šíření byla definována jako zvýšení velikosti stíny na rentgenovém snímku pomocí >50% po dobu 48 hodin. Monoterapie byla definována jako podávání stejného jediného antibiotika během prvních 2 dnů po přijetí na JIP. Kombinovaná terapie byla definována jako podání stejných dvou antibiotik během prvních 2 dnů po přijetí na JIP.
Statistická analýza
mortalita na JIP byla zvolena jako primární cílový parametr. Všechny datové tabulky, analytické kódy a výstupy byly elektronicky uloženy a archivovány. Ověření dat spočívalo v hledání mimo rozsah a chybějících hodnot, a nedostatek konzistence mezi detekcí souvisejících proměnných. Obecné charakteristiky získané na začátku studie, rizikové faktory a další proměnné byly porovnány a shrnuty. Kvalitativní proměnné byly shrnuty pomocí absolutních a relativních frekvencí pro každou skupinu. Rozdíly mezi skupinami byly testovány pomocí Fisherova přesného testu. Kvantitativní proměnné byly shrnuty pomocí průměru, směrodatná odchylka a platné případy pro každou skupinu. Rozdíly mezi skupinami byly testovány pomocí Mann–Whitney-Wilcoxonova testu. Kaplan-Meierova limitní metoda byla použita ke konstrukci křivek přežití u pacientů léčených kombinovanými a monoterapickými režimy. Všechna statistická rozhodnutí byla založena na úrovni významnosti 5%. Veškerá správa dat a statistická analýza byly prováděny pomocí SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
výsledky
byly extrahovány údaje od 779 pacientů na JIP se SCAP. Bylo přijato celkem 25 pacientů s diagnózou pneumonie l. pneumophila, z nichž 15 (60%) mělo při přijetí šok. Všichni pacienti vykazovali sporadické formy legionářské nemoci. Sedm pacientů (28%) z 25 zemřelo po mediánu 7 dnů mechanické ventilace; všechny deceasy byly sekundární k multiorgánovému selhání a souvisely s pneumonií. Medián věku pacientů byl 55 let a medián skóre APACHE II byl 19. Třináct pacientů (52%) bylo kuřáků. Nejčastějšími komorbitickými stavy byly: kardiomyopatie (32%) a diabetes mellitus (20%). Devatenáct pacientů (76%) vyžadovalo MV. Věk byl významně podobný u pacientů se šokem a bez šoku. Průměrné skóre APACHE II a délka pobytu měly tendenci být vyšší u skupiny pacientů se šokem, ale bez dosažení významných statistických rozdílů. Potřeba mechanické ventilace, rychlé radiografické šíření a úmrtnost na JIP byla významně vyšší v podskupině šoku. Akutní poškození ledvin bylo dokumentováno u 2 pacientů (8%). Další základní charakteristiky studované populace jsou popsány v tabulce 1. Tabulka 2 ukazuje diagnostické metody používané pro detekci infekce Legionella spp.; 87,5% pacientů bylo pozitivních na detekci moči antigenu.
výtěžek diagnostických testů u 25 pacientů s těžkou legionářskou chorobou přijatých na JIP.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| Sérologie | 13 | 8 (53.3) |
jednotce intenzivní péče, jednotku intenzivní péče.
Deset pacientů bylo léčeno monoterapií a 50% z této skupiny zemřel: levofloxacin a klarithromycin byly nejvíce podávány antibiotika; každý lék byl předepsán v 4 pacientů. Všichni pacienti léčení levofloxacinem zemřeli, zatímco pouze 1 pacient ze 4, který dostával klarithromycin, nepřežil. Patnáct pacientů dostalo kombinovanou léčbu; 2 pacienti z 15 vypršela. Nejvíce se používá kombinovaná terapie byla rifampicin a klaritromycin, tato kombinace byla dána u 3 pacientů: 1 osoba ze 3, kteří dostávali tuto kombinaci zemřel. Druhou nejpoužívanější kombinovanou terapií byly: klarithromycin, ciprofloxacin plus rifampicin a klarithromycin, levofloxacin plus rifampicin. Každá z předchozích kombinací byla podána 2 pacientům. Jeden pacient po léčbě klarithromycinem, ciprofloxacinem a rifampicinem Vypršel.
charakteristiky pacientů, kteří dostávali monoterapii nebo kombinovanou terapii, jsou uvedeny v tabulce 3. Pacienti, kteří dostávali kombinovanou terapii, vykazovali nižší úmrtnost na JIP ve srovnání s pacienty léčenými monoterapií (nebo úmrtí 0,15; 95%CI 0,02-1,04; p=0,08). Když byla analýza provedena u pacientů s šokem, asociace mezi kombinované léčby a snížení úmrtnosti byla silnější statistické významnosti (NEBO smrti 0.06; 95% CI 0.004–o 0,86; p=0.04). Demografické údaje u pacientů se šokem, kteří dostávali kombinovanou terapii v porovnání s monoterapií, byly srovnatelné, jak ukazuje tabulka 4. Doba přežití u pacientů léčených kombinovanou terapií versus monoterapie je reprezentována (p=0, 04)pomocí Kaplan-Meierovy křivky přežití (obr. 1).
Kaplan–Meierovy křivky přežití pro pacienty s šoku léčených kombinovanou terapii oproti monoterapii cenzurované na 40 dnů (log-rank testu: hodnota p=0.04).
Diskuse
Toto je první studie hlásí, že pacienti s legionellosis a šok mohou mít prospěch z dva agenti, místo jednoho. Navíc, naše znalosti, to je největší série SCAP L. pneumophila v JIP pacientů, která byla analyzována v prospektivní, multicentrické studie: předchozí studie byly obvykle monocentric a retrospektivní.14,17-21 naše populace byla navíc homogenní, protože všichni pacienti splnili kritéria pro zařazení sporadické, komunitně získané LD.27 všeobecný úskalí předchozí série na těžkou LD je, že Legionella antigenu nebyla použita jako součást diagnostických metod. Tato nevýhoda by měla být vzata v úvahu, protože bylo navrženo, že pozitivní detekce antigenu v moči by mohla být spojena s závažnější formou onemocnění.28
Výsledky z alespoň dvou studií prokázaly, že kombinovaná antibiotická terapie zlepšit přežití u kriticky nemocných pacientů se závažnou infekcí a šoku.29,30 nedávná studie zahrnující mírnou až středně těžkou LD u 49 pacientů s nádorovým onemocněním potvrzuje, že kombinovaná léčba koreluje s lepším výsledkem, zejména u pacientů s těžkou pneumonií.31 Gacouin et al. v roce 2002 byla hlášena retrospektivní série 43 případů těžké Legionella spp. pneumonie přijatá na JIP: autoři dospěli k závěru, že kombinovaná léčba chinolony byla nejlepší terapeutickou možností pro těžkou LD.21 údaje z naší studie naznačují, že kombinovaná terapie je lepší než monoterapie v nastavení SCAP L. pneumophila u pacientů se šokem.
Laboratorní a experimentální data podporují koncept, že oba fluorochinolony a novější makrolidová/azalides agenti proti L. pneumophila jsou lepší než erythromycin.5-7,14,32 Azithromycin, vynikající terapeutické možnosti v závažných LD,5-7,14,32-34 byl podáván pouze jeden pacient. Důvodem je to, že azithromycin nebyl ve Španělsku k dispozici, když byla studie CAPUCI realizována. Pacient, který dostával azithromycin, byl zařazen do studie CAPUCI II.
v naší sérii, na rozdíl od předchozích podobných studií, byly ve všech případech podávány nové fluorochinolony nebo makrolidy. Klaritromycin bylo zjištěno, že být efektivní anti-Legionella agent v non-závažné LD, ale klinická účinnost v prostředí JIP nebyla stanovena až do teď.14,35,36 tři pacienti ze čtyř, kteří dostávali klarithromycin, přežili. Ačkoli malý počet pacientů v naší sérii je jednoznačně hlavní nevýhodou, naše výsledky naznačují, že klarithromycin by mohl být dobrým terapeutickým činidlem u těžké LD.
Nedávné studie naznačují, že levofloxacin by měl být lékem volby pro léčbu mírné až středně těžké LD35,37,38; na druhé straně existuje určitá nedostatečná konzistence ohledně jeho použití v monoterapii v těžkých případech LD, zejména pokud je nutná mechanická ventilace.14,35–37 konstatování smrti u čtyř našich pacientů výhradně léčených přípravkem levofloxacin vyvolává určité obavy o jeho použití v monoterapii v této podskupině těžce nemocných pacientů, i když malý počet pacientů neumožňuje definitivní závěry. Spor mezi nové makrolidy oproti fluorochinolony jako léčba volby závažné LD je mimo rozsah této diskuse, protože tato studie nebyla navržena tak, aby zaměřit se na tento problém.
Rifampicin je velmi účinná proti L. pneumophila jak in vitro a na zvířecích model5,14; nicméně, jeho klinické použití v monoterapii byl vyloučen z důvodu obav z vyšší odolnost vůči léku. Nicméně alespoň jedna studie na zvířecím modelu popřela zvýšení rezistence na antibiotika.39 experimentální údaje na zvířecích modelech ukazují, že míra zabíjení bakterií je dramaticky vyšší, když je rifampicin přidáván k jinému antibiotiku.40 asociace makrolidů a rifampicinu byla doporučenou kombinovanou terapií pro léčbu těžké LD.5,14 naopak v případech nezávažné LD nebyla tato asociace lepší než monoterapie.36
naše studie má určitá omezení. Za prvé, stejně jako u jiných publikací zkoumajících tento problém, výsledky nejsou z randomizované kontrolované studie. Druhá je malá velikost vzorku; je však nepravděpodobné, že by bylo možné dokončit odpovídající srovnávací klinické hodnocení. Údaje pro naši studii byly shromážděny ze dvou různých chronologických období, takže mohou existovat matoucí faktory, které nelze opravit ani upravit. Dalším významným omezením je, že azithromycin, vynikající terapeutická možnost léčby těžké LD, byl podáván pouze u jednoho pacienta, protože nebyl ve Španělsku k dispozici v intravenózní formulaci až donedávna. Nakonec nebylo zaznamenáno zpoždění antibiotické terapie od nástupu pneumonie. Novější studie by měla být provedena porovnáním posledních antibiotika, ale to není možné vzhledem k malému počtu pacientů v současné době složité s MV.
závěry
stručně řečeno, naše zjištění ukazují snížení úmrtnosti na JIP u pacientů s SCAP způsobenou l. pneumophila a šokem, pokud je kombinovaná terapie podávána místo monoterapie. Naše výsledky jsou v souladu s ostatními observační studie naznačují, že kombinovaná léčba zlepšuje přežití v podskupině nejzávažnější kriticky nemocných pacientů s SCAP.
finanční podpora
2001 / sgr414, RED RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) a FISS (PI 04/1500).
střet zájmů
Dr Rello působí v předsednictvu a poradních sborech společnosti Pfizer. Zbývající autoři nevyhlásili žádný střet zájmů.
CAPUCI 2 byl ECCRN (European Critical Care Research Network) schválila projekt ESICM (European Society of Intensive Care Medicine).