Bevezetés
az ICU-ba felvett SCAP-ban szenvedő betegeknél a halálozás 25% – tól 40% – ig terjed.1-4 sok sorozatban, Legionella spp. a Streptococcus pneumoniae után a második helyen áll a SCAP kórokozóinak listáján.5-9 a legionellózis előfordulása az elmúlt évtizedekben nőtt az Egyesült Államokban.10 Bár felvetődött, hogy az LD feltételezett diagnózisa még SCAP esetén is elvégezhető, a legtöbb szerző úgy véli, hogy az LD klinikai és laboratóriumi jellemzői nem megkülönböztetőek5–9,11–13; ezért a Legionella spp empirikus lefedettsége. erősen ajánlott a legtöbb nemzetközi iránymutatások kezelésére SCAP.1-4,13 miután a Legionella pneumophila – t megerősítették a súlyos tüdőgyulladás etiológiai ágenseként egyes szakértők szerint a kombinált terápia előnyösebb lenne, mint a monoterápia, bár nincs szilárd bizonyíték annak megerősítésére.Kombinált terápia esetén 1-9,11-15, makrolid vagy fluorokinolon a rifampicinnel együtt az a megközelítés, amelyet általában javasolnak; ismét kevés tudományos bizonyíték támasztja alá ezt az állítást.14,16 legjobb tudomásunk szerint csak néhány monocentrikus és retrospektív vizsgálat összpontosított az L. pneumophila miatt SCAP-ban szenvedő ICU betegekre.17-21 hipotézisünk az volt, hogy a kombinált antibiotikum-terápia javítja az eredményt az L. pneumophila által okozott SCAP-ban szenvedő kritikus betegeknél; jelen tanulmány elsődleges eredménye az ICU mortalitásának összehasonlítása volt; az elemzést minden, az ICU-ba felvett betegnél elvégezték, majd csak sokkban szenvedő betegeknél. A másodlagos cél az epidemiológiai és terápiás lehetőségek dokumentálása volt.
betegek és módszerek
CAPUCI tanulmány összegyűjtötte az összes SCAP-ra felvett beteget harminchárom spanyol kórházba, 1. December 2000-től február 28-ig 2002.22 a CAPUCI2 vizsgálatban, egy ECCRN által jóváhagyott projektben, az adatokat az SCAP-ra felvett betegektől rögzítették, 2008 – tól 2011-ig. Elemeztük az ezekbe a nagy sorozatokba beiratkozott betegeket, hogy betekintést nyerjünk az L. pneumophila által az ICU-ba felvett súlyos CAP jelenlegi terápiájába és eredményeibe. Az etikai bizottság a tanulmány megfigyelési jellege miatt lemondott a tájékozott beleegyezésről. A betegeket vagy mechanikus szellőztetés céljából engedték be az ICU-ba, vagy azért, mert instabil állapotban voltak, intenzív orvosi ellátást igényeltek.23 súlyos, krónikus betegségben szenvedő beteget, akiknél a pneumonia várható végstádiumú esemény volt, nem vontak be a vizsgálatba. Az LD diagnózisának megállapításához a következő vizsgálatok közül legalább egyre volt szükség: az L. pneumophila izolálása bármely légzési mintatenyészetből pufferolt faszénélesztőkivonat szelektív táptalajon; a vizelet antigén tesztjének pozitív kimutatása enzim immunoassay-vel; közvetett immunfluoreszcens antitest teszt, amely az IgG antitestek négyszeres növekedését mutatja, L. pneumophila elleni kereskedelmi Elisa készlet alkalmazásával. Az antibiotikum-előírások és a monoterápia vagy kombinációs terápia megkezdésének döntése a kezelőorvos döntése volt, és nem volt protokoll. A betegeket halálig vagy ICU mentesítésig figyelték meg. Az antibiotikum dózisok adatait nem regisztrálták.
definíciók
a CAP-ot akut alsó légúti fertőzésként definiálták, amelyet a következők jellemeztek: (1) akut pulmonalis infiltrátum a mellkas röntgenfelvételén, (2) a klinikai vizsgálat megerősítő megállapításai, valamint (3) a fertőzés megszerzése kórházon kívül, hosszú távú gondozási intézményben vagy idősek otthonában. Az aktív dohányos, az alkoholizmus és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) diagnózisát máshol jelentett kritériumokkal végezték.A 24,25 immunhiányos állapotot a sugárkezelés, a citotoxikus gyógyszerek vagy szteroidok (>20 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű dózisok napi dózisaként határozták meg >2 hét),26 vagy AIDS esetén. A sokkot úgy határozták meg, mint a vazopresszor szükségességét a >4h alatt folyadékpótlás után; a gyors radiográfiai terjedést úgy határozták meg, hogy a mellkasi röntgenfelvételen az opacitások méretének növekedése >50% 48 óra elteltével. A monoterápiát úgy határozták meg, mint ugyanazon egyetlen antibiotikum beadását az ICU felvételének első 2 napján. A kombinációs terápiát úgy határozták meg, mint ugyanazon két antibiotikum beadását az ICU felvételének első 2 napján.
statisztikai elemzés
elsődleges végpontként az ICU mortalitást választották. Minden adattáblázatot, elemzési kódot és kimenetet elektronikusan tároltak és archiváltak. Az adatok validálása a tartományon kívüli és hiányzó értékek kereséséből, valamint a kapcsolódó változók kimutatása közötti következetesség hiányából állt. A vizsgálat megkezdésekor kapott általános jellemzőket, kockázati tényezőket és egyéb változókat összehasonlították és összefoglalták. A kvalitatív változókat abszolút és relatív gyakorisággal foglaltuk össze az egyes csoportok esetében. A csoportok közötti különbségeket Fisher pontos tesztjével teszteltük. A kvantitatív változókat Az egyes csoportokra vonatkozó átlag, szórás és érvényes esetek felhasználásával foglaltuk össze. A csoportok közötti különbségeket Mann-Whitney-Wilcoxon teszttel teszteltük. A Kaplan-Meier készítmény limit módszerét alkalmazták a kombinációs és monoterápiás kezelésben részesülő betegek túlélési görbéinek összeállítására. Minden statisztikai döntés 5% – os szignifikanciaszinten alapult. Minden adatkezelési és statisztikai elemzést az SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
eredmények
779 SCAP-ban szenvedő ICU-beteg adatait vontuk ki. Összesen 25 beteget vettek fel L. pneumophila tüdőgyulladás diagnosztizálásával, akik közül 15 (60%) sokkot kapott a felvételkor. Minden beteg a legionárius betegség szórványos formáit mutatta be. Hét beteg (28%) a 25-ből 7 napos mechanikus szellőzés után halt meg; minden halálozás másodlagos volt a több szerv elégtelensége miatt, és tüdőgyulladással kapcsolatos volt. A betegek medián életkora 55 év, az APACHE II pontszám medián értéke 19 év volt. Tizenhárom beteg (52%) volt dohányzó. A leggyakoribb komorbitiás állapotok a következők voltak: cardiomyopathia (32%) és diabetes mellitus (20%). Tizenkilenc beteg (76%) MV-t igényelt. Az életkor szignifikánsan hasonló volt a sokkban szenvedő és sokk nélküli betegeknél. Az átlagos APACHE II pontszám és a tartózkodás időtartama a shock-ban szenvedő betegek csoportjában magasabb volt, de jelentős statisztikai különbségek elérése nélkül. A mechanikus szellőzés szükségessége, a gyors radiográfiai terjedés és az ICU mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sokk alcsoportban. Akut vesekárosodást 2 betegnél (8%) dokumentáltak. A vizsgálati populáció egyéb kiindulási jellemzőit az 1.táblázat ismerteti. A 2. táblázat a Legionella spp által okozott fertőzés kimutatására alkalmazott diagnosztikai módszereket mutatja be.; A betegek 87, 5% – ánál volt pozitív az antigén vizelet kimutatása.
diagnosztikai tesztek hozama 25 súlyos legionárius betegségben szenvedő beteg számára, akiket felvettek az ICU-ba.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| szerológia | 13 | 8 (53.3) |
intenzív osztály.
tíz beteget kezeltek monoterápiával, és e csoport 50% – A halt meg: a levofloxacin és a klaritromicin volt a leggyakrabban alkalmazott antibiotikum; mindegyik gyógyszert 4 betegnek írták fel. Minden Levofloxacinnal kezelt beteg meghalt, míg csak 1 klaritromicint kapó 4 beteg nem élte túl. Tizenöt beteg kapott kombinált terápiát; 2 beteg közül 15 lejárt. A leggyakrabban alkalmazott kombinációs terápia a rifampicin és a klaritromicin volt, ezt a kombinációt 3 betegnél alkalmazták: 1 személy 3-ból, aki ezt a kombinációt kapta, meghalt. A második leggyakrabban alkalmazott kombinált kezelés a klaritromicin, ciprofloxacin plusz rifampicin és klaritromicin, levofloxacin plusz rifampicin volt. Mindegyik az előző kombinációkat 2 betegnél adták be. Egy beteg klaritromicinnel, ciprofloxacinnal és rifampicinnel történő kezelés után lejárt.
a monoterápiában vagy kombinációs terápiában részesülő betegek jellemzőit a 3.táblázat mutatja. A kombinációs terápiában részesülő betegek alacsonyabb ICU mortalitást mutattak, mint a monoterápiával kezelt betegek (vagy a halálozás 0,15; 95%CI 0,02-1,04; p=0,08). Amikor az analízist shock-ban szenvedő betegeknél végezték, a kombinációs terápia és a mortalitás csökkenése közötti összefüggés statisztikai szignifikanciával erősebb volt (vagy a halálozás 0, 06; 95% CI 0, 004–0, 86; p=0, 04). A kombinált terápiában részesülő, sokkban szenvedő betegek demográfiai adatai összehasonlíthatók voltak a monoterápiával, amint azt a 4.táblázat mutatja. A kombinációs kezelésben részesülő betegek túlélési ideje a monoterápiához képest (p=0, 04) Kaplan–Meier túlélési görbe alkalmazásával (ábra. 1).
Kaplan–Meier túlélési görbe kombinációs terápiában részesülő, sokkban szenvedő betegeknél, szemben a 40. napon cenzúrázott monoterápiával (log rank teszt: p érték=0,04).
Vita
ez az első olyan vizsgálat, amely arról számolt be, hogy a legionellózisban és sokkban szenvedő betegek egy helyett két hatóanyagot használhatnak. Sőt, tudomásunk szerint ez az L. pneumophila SCAP legnagyobb sorozata az ICU betegeknél, amelyet prospektív, multicentrikus vizsgálatban elemeztek: a korábbi vizsgálatok általában monocentrikusak voltak retrospektív.14,17-21 továbbá népességünk homogén volt, mivel minden beteg teljesítette a sporadikus, közösségben szerzett LD felvételi kritériumait.27 a súlyos LD-vel kapcsolatos korábbi sorozatok általános buktatója az, hogy a Legionella antigén kimutatását nem használták diagnosztikai módszerek részeként. Ezt a hátrányt figyelembe kell venni, mivel felmerült, hogy a vizelet antigén pozitív kimutatása a betegség súlyosabb formájával járhat.28
legalább két vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kombinált antibiotikum terápia javítja a túlélést súlyos fertőzésben és sokkban szenvedő, kritikus állapotú betegeknél.29,30 egy nemrégiben végzett tanulmány, amely enyhe-közepes mértékű LD-t tartalmazott 49 rákos betegnél, megerősíti, hogy a kombinációs terápia korrelál a jobb eredménnyel, különösen súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.31 Gacouin és munkatársai. 2002-ben 43 súlyos Legionella spp eset retrospektív sorozatáról számoltak be. az ICU-ba felvett tüdőgyulladás: a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kinolonokkal történő kombinált kezelés volt a legjobb terápiás lehetőség a súlyos LD esetén.21 tanulmányunk adatai arra utalnak, hogy a kombinációs terápia jobb, mint a monoterápia a SCAP L. pneumophila által sokkban szenvedő betegeknél.
laboratóriumi és kísérleti adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy mind a fluorokinolonok, mind az újabb makrolid / azalidok az L. pneumophila ellen jobbak az eritromicinnél.5-7, 14,32 azitromicin,kiváló terápiás lehetőség súlyos LD-ben,5-7, 14, 32-34-ben csak egy betegnél adták be. Ennek oka az, hogy az azitromicin Spanyolországban nem volt elérhető, amikor a CAPUCI-tanulmány megvalósult. Az azitromicint kapó beteget a CAPUCI II vizsgálatba vonták be.
sorozatunkban, a korábbi hasonló vizsgálatoktól eltérően, minden esetben új fluorokinolonokat vagy makrolidokat adtunk be. A klaritromicint hatékonynak találták Anti-Legionella szer nem súlyos LD-ben, de klinikai hatékonyság az ICU beállításában eddig nem állapították meg.14,35,36 a klaritromicint kapó négyből három beteg túlélte. Bár a sorozatunkban szereplő betegek kis száma egyértelműen jelentős hátrány, eredményeink arra utalnak, hogy a klaritromicin jó terápiás szer lehet súlyos LD-ben.
a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a levofloxacin legyen a választott gyógyszer az enyhe-közepes LD35,37,38 kezelésére; másrészt bizonyos következetesség hiányzik a monoterápiában történő alkalmazásáról súlyos LD esetekben, különösen akkor, ha mechanikus szellőzésre van szükség.14,35 – 37 a kizárólag Levofloxacinnal kezelt négy betegünk halálának megállapítása bizonyos aggályokat vet fel a monoterápiában történő alkalmazásával kapcsolatban a súlyosan beteg betegek ezen alcsoportjában, bár a betegek kis száma nem teszi lehetővé a végleges következtetéseket. Vita az új makrolidok és a fluorokinolonok között, mivel a súlyos LD választásának kezelése túlmutat a vita körén, mivel ezt a tanulmányt nem arra tervezték, hogy erre a kérdésre összpontosítson.
a Rifampicin nagyon aktív az L. pneumophila ellen mind in vitro, mind állatmodellben5, 14; klinikai alkalmazását azonban monoterápiában kizárták a gyógyszerrel szembeni fokozott rezisztencia miatt. Ennek ellenére legalább egy állatmodellben végzett vizsgálat tagadta az antibiotikum-rezisztencia növekedését.39 állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy a baktériumok elpusztulási aránya drámaian magasabb, ha rifampicint adnak más antibiotikumokhoz.40 a makrolidok és a rifampicin társulása volt az ajánlott kombinált kezelés a súlyos LD kezelésére.5,14 éppen ellenkezőleg, nem súlyos LD esetén ez az összefüggés nem volt jobb a monoterápiával szemben.36
tanulmányunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, mint más, ezt a kérdést feltáró publikációk esetében, az eredmények nem randomizált, kontrollált vizsgálatból származnak. A második a kis mintaméret; nem valószínű azonban, hogy megfelelő összehasonlító klinikai vizsgálatot lehetne befejezni. Vizsgálatunk adatait két különböző időrendi periódusból gyűjtöttük össze, így lehetnek zavaró tényezők, amelyeket nem lehet korrigálni vagy korrigálni. Egy másik releváns korlátozás az azitromicin, kiváló terápiás lehetőség a súlyos LD kezelésére, csak egy betegnél adták be, mert Spanyolországban nem volt elérhető intravénás készítmény egészen a közelmúltig. Végül az antibiotikum-terápia késleltetését a tüdőgyulladás kezdetétől nem rögzítették. Újabb vizsgálatokat kell végezni a legújabb antibiotikumok összehasonlításával, de ez nem megvalósítható az MV-vel jelenleg bonyolult betegek kis száma miatt.
következtetések
összefoglalva, eredményeink azt mutatják, hogy az L. pneumophila és sokk által okozott SCAP-ban szenvedő betegek ICU mortalitása csökken, ha monoterápia helyett kombinált terápiát alkalmaznak. Eredményeink összhangban vannak más megfigyelési vizsgálatokkal, amelyek arra utalnak, hogy a kombinációs terápia javítja a túlélést a legsúlyosabb, SCAP-ban szenvedő betegek részhalmazában.
pénzügyi támogatás
2001 / SGR414, RED RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) és FISS (PI 04/1500).
összeférhetetlenség
Dr. Rello a Pfizer Elnökségének és tanácsadó testületeinek tagja. A fennmaradó szerzők nem jelentettek összeférhetetlenséget.
a CAPUCI 2 egy ECCRN (European Critical Care Research Network) projekt volt, amelyet az ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) támogatott.