集中治療室におけるコミュニティ獲得レジオネラ肺炎：併用抗生物質療法の生存への影響|Medicina Intensiva

はじめに

ICUに入院したSCAP患者では、死亡率は25％から40％の範囲である。多くのシリーズの1-4、Legionella spp。 SCAPの原因物質のリストでは、肺炎連鎖球菌に次いで2番目にランクされています。5-9レジオネラ症の発生率は、過去数十年のために米国で増加しています。10SCAPの場合でもLDの推定診断が行われる可能性が示唆されているが、ほとんどの著者はLDの臨床的および実験室的特徴は明確ではないと考えている5–9,11–13;それがLegionella sppの経験的カバレッジである理由である。 SCAPの管理のためのほとんどの国際的な指針で強く推薦されます。1-4,13レジオネラ-ニューモフィラが重度の肺炎の病因として確認されると、一部の専門家は、単独療法よりも併用療法が好ましいと示唆しているが、確1-9,11-15併用療法の場合、マクロライドまたはフルオロキノロンにリファンピシンを加えることが通常提案されるアプローチである。14,16我々の知る限りでは、L.pneumophilaによるSCAPを有するICU患者に焦点を当てた単心および遡及的研究はわずかである。17-21私たちの仮説は、併用抗生物質療法は、L.pneumophilaによって引き起こされるscapと批判的に病気の患者の転帰を改善するということでした;本研究の主な転帰は、ICUの死亡率を比較することでした; 分析は、ICUに入院したすべての患者において行われ、その後、ショックを有する患者においてのみ行われた。 第二の目的は、疫学と治療の選択肢を文書化することでした。

患者と方法

CAPUCI研究は、December1st2000to February28th2002.22ECCRN承認プロジェクトであるCAPUCI2研究では、2008年から2011年にかけて、SCAPのICUに入院した患者からデータが記録され 我々は、L.pneumophilaによって引き起こされるICUに入院した重度のCAPの現在の治療法と転帰への洞察を得るために、これらの大規模なシリーズに登録された患者 インフォームドコンセントは、研究の観察的性質のために倫理委員会によって放棄された。 患者は、機械的換気を受けるために、または集中的な医療を必要とする不安定な状態にあったために、ICUに入院した。肺炎が予想される終末事象であった重度の慢性疾患を有する23人の患者は含まれていなかった。 Ｌｄの診断を確立するためには，緩衝炭酵母抽出物選択培地上の任意の呼吸試料培養からのｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａの単離，酵素イムノアッセイによる尿抗原検査の陽性検出，ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａに対する市販のＥＬＩＳＡキットを用いたＩｇｇ抗体の四倍の増加を示す間接免疫蛍光抗体検査が必要であった。 抗生物質の処方および単独療法または併用療法を開始する決定は主治医の裁量に委ねられ、プロトコライズされなかった。 患者は死亡またはICU排出まで観察された。 抗生物質投与量のデータは登録されなかった。

定義

CAPは、(1)胸部X線における急性肺浸潤、(2)臨床検査の確認所見、および(3)病院、介護施設、または老人ホームの外での感染の獲得を特徴とする急性下気道感染と定義された。 活動性喫煙者，アルコール依存症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の診断は，他の場所で報告された基準で行われた。24,25Immunocompromiseは、放射線治療、細胞傷害性薬物またはステロイドの使用（プレドニゾロンの毎日の用量または>20mgの>2週間）、26またはAIDSの二次免疫不全と定義された。 ショックは、流体置換後の>4hの間に昇圧剤の必要性として定義され、急速なx線写真の広がりは、>50％で48hの胸部x線写真の不透明度の大きさの増加として定義された。 単剤療法は、ICU入院の最初の2日間の間に同じ単一抗生物質の投与として定義された。 併用療法は、ICU入院の最初の2日以内に同じ二つの抗生物質の投与として定義されました。

統計分析

ICU死亡率は、主要なエンドポイントとして選択されました。 すべてのデータスプレッドシート、分析コード、出力は、電子的に保存され、アーカイブされました。 データの検証は、範囲外の値と欠損値の検索、および関連する変数の検出間の一貫性の欠如から構成されていました。 ベースラインで得られた一般的な特性、危険因子および他の変数を比較し、要約した。 定性的変数は、各グループの絶対頻度および相対頻度を使用して要約された。 群間の差をＦｉｓｈｅｒの正確検定を用いて検定した。 定量的変数は、各グループの平均、標準偏差および有効なケースを使用して要約されました。 群間の差を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ試験を用いて試験した。 Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ製品限界法を用いて，併用療法および単独療法レジメンを受けている患者の生存曲線を構築した。 すべての統計的決定は、5％の有意水準に基づいていた。 すべてのデータ管理および統計分析は、SPSS15.0（SPSS Inc.）を使用して実施した。、シカゴ、イリノイ州、米国）。

結果

SCAPを有する779人のICU患者からのデータを抽出した。 L.pneumophila肺炎の診断を受けた25人の患者の合計は、15（60％）が入院時にショックを提示した人の募集されました。 すべての患者は散発的な形態のレジオネラ病を呈した。 七人の患者（28％）のうち25は、機械的換気の7日の中央値後に死亡しました; 全疾患は多臓器不全に続発し，肺炎に関連していた。 患者の年齢の中央値は55歳であり、APACHE IIスコアの中央値は19であった。 十三の患者（52％）は喫煙者であった。 最も一般的な併存疾患は、心筋症（32％）および真性糖尿病（20％）であった。 76%の患者がMVを必要としていた。 年齢はショックのある患者とショックのない患者で有意に類似していた。 平均ＡＰＡＣＨＥＩＩスコアと滞在期間はショック患者群で高くなる傾向があったが，有意な統計差は達成されなかった。 機械換気の必要性、急速なx線写真の広がりおよびICUの死亡率は衝撃のサブセットで有意に高かった。 急性腎臓損傷は2人の患者（8％）で文書化された。 研究集団の他のベースライン特性を表1に記載する。 表2は、Legionella sppによる感染を検出するために使用される診断方法を示しています。;患者の87.5%は抗原の尿の検出のために肯定的でした。

十人の患者は単独療法で治療され、このグループの50％が死亡した：レボフロキサシンとクラリスロマイシンが最も投与された抗生物質であり、各薬剤は4人の患者で処方された。 レボフロキサシンで治療されたすべての患者は死亡したが、クラリスロマイシンを受けた1人の患者の4人だけが生存しなかった。 十五人の患者は、併用療法を受けました; 2人のうち15人が死亡した。 最も使用された併用療法はリファンピシンとクラリスロマイシンであり、この組み合わせは3人の患者に与えられた：この組み合わせを受けた1人のうち3人が死亡した。 二番目に最も使用された併用療法は、クラリスロマイシン、シプロフロキサシンとリファンピシン、クラリスロマイシン、レボフロキサシンとリファンピシンであった。 それぞれの前の組み合わせは、2人の患者に投与された。 クラリスロマイシン，シプロフロキサシン，リファンピシンで治療した後，一人の患者が死亡した。

単独療法または併用療法を受けた患者の特徴を表3に示す。 併用療法を受けた患者は、単独療法を受けた患者と比較してICU死亡率が低かった（OR死亡率0.15、95%CI0.02–1.04、p=0.08）。 ショック患者で分析を行った場合、併用療法と死亡率の低下との関連は統計的有意性（OR死亡率0.06、95％CI0.004–0.86、p=0.04）でより強かった。 併用療法と単剤療法を受けたショック患者の人口統計は、表4に示すように同等であった。 Kaplan–Meier生存曲線を使用して、併用療法対単剤療法を受けている患者の生存時間を表す（p=0.04）（図10B）。 1).

ディスカッション

これは、レジオネラ症とショックを持つ患者が一つではなく二つの薬剤の恩恵を受けることがで さらに、我々の知る限り、これはicu患者におけるL.pneumophilaによるSCAPの最大のシリーズであり、前向きな多中心研究で分析された：以前の研究は通常、単中心および遡及的であった。14,17-21すべての患者が散発的な、コミュニティ獲得LDの包含基準を満たしているので、さらに、私たちの人口は均質であった。27重度のLDに関する以前のシリーズの一般化された落とし穴は、レジオネラ抗原検出が診断方法の一部として使用されなかったことである。 陽性の尿抗原検出がより重篤な形態の疾患と関連し得ることが示唆されているので、この欠点は考慮されるべきである。28

少なくとも二つの研究からの結果は、併用抗生物質療法は、重度の感染およびショックを有する重篤な患者の生存を改善することを示した。29,30 49人の癌患者における軽度から中等度のLDを含む最近の研究では、特に重度の肺炎患者において、併用療法がより良い転帰と相関していることが確認されている。31Gacouin et al. 2002年に重度のレジオネラ属菌の43例のレトロスペクティブシリーズを報告した。 ICUに入院した肺炎：著者らは、キノロンとの併用治療が重度のLDに対する最良の治療選択肢であると結論づけた。我々の研究からの21のデータは、ショック患者におけるl.pneumophilaによるSCAPの設定において、併用療法が単独療法よりも優れていることを示唆している。

実験室および実験データは、L.pneumophilaに対するフルオロキノロンおよびより新しいマクロライド/アザライド剤の両方がエリスロマイシンより優れている5-7,14,32アジスロマイシン、重度のLDにおける優れた治療選択肢、5-7,14,32-34は、一人の患者にのみ投与された。 その理由は、CAPUCI研究が実現されたときにアジスロマイシンがスペインで利用できなかったためです。 アジスロマイシンを投与した患者はＣＡＰＵＣＩＩＩ試験に登録した。

我々のシリーズでは、以前の同様の研究とは異なり、新しいフルオロキノロンまたはマクロライドをすべての症例で投与した。 クラリスロマイシンは非重症Ｌ ｄにおいて有効な抗レジオネラ剤であることが分かっているが，ＩＣＵの設定における臨床的有効性はこれまで確立されていない。14,35,36クラリスロマイシンを受けた四人のうち三人の患者が生き残った。 本シリーズの患者数が少ないことは明らかに大きな欠点であるが，クラリスロマイシンは重度のＬＤにおける良好な治療薬であることを示唆した。

最近の研究では、レボフロキサシンは軽度から中等度のLD35,37,38の治療に選択されるべきであることが示唆されている; 一方、特に機械的換気が必要な場合、LDの重篤な症例における単独療法におけるその使用についての一貫性の欠如がある。14,35-37レボフロキサシンのみで治療された患者の死亡の発見は、少数の患者が決定的な結論を許さないが、重篤な患者のこのサブセットにおける単独療法における使用に関するいくつかの懸念を提起する。 この研究は、この問題に焦点を当てるように設計されていなかったので、重度のLDの選択の治療としてフルオロキノロンに対する新しいマクロライド間の論争は、この議論の範囲を超えています。

リファンピシンは、in vitroおよび動物model5,14の両方でl.pneumophilaに対して非常に活性であるが、単剤療法における臨床的使用は、薬物に対する耐性の増加の懸念のために排除されている。 それにもかかわらず、動物モデルにおける少なくとも一つの研究は、抗生物質耐性の増加を否定した。39動物モデルの実験データは、リファンピシンが他の抗生物質に添加されると、細菌の死滅率が劇的に高いことを示している。40マクロライドおよびリファンピシンの連合はずっと厳しいLDを扱うための推薦された結合された療法です。5,14逆に、非重度のLDの場合、この関連は単独療法に対して優れていなかった。36

私たちの研究にはいくつかの制限があります。 第一に、この問題を探索する他の出版物と同様に、結果は無作為化比較研究からのものではありません。 第二は、小さなサンプルサイズです; しかし、適切な比較臨床試験が完了することはまずありません。 私たちの研究のためのデータは、2つの異なる年代から収集されたので、修正も調整もできない交絡因子があるかもしれません。 別の関連した限定はアジスロマイシン、厳しいLDを扱うための優秀な治療上の選択が最近まで静脈内の公式のスペインで利用できなかったので、1人の患者でだけ管理されたということです。 最後に，肺炎発症からの抗生物質療法の遅延は記録されなかった。 最近の抗生物質を比較して新しい研究を行うべきであるが、これは現在MVを複雑にしている患者の数が少ないため実現可能ではない。

結論

要約すると、我々の知見は、単独療法の代わりに併用療法を投与すると、l.pneumophilaおよびショックによって引き起こされるSCAP患者におけるICU死亡率の 我々の結果は、併用療法がSCAPを有する最も重篤な重篤な患者のサブセットにおける生存を改善することを示唆する他の観察研究と一致している。

財政支援

2001/SGR414、RED RESPIRA ISCIII(RTIC03/11)、およびFISS(PI04/1500)。

利益相反

Relllo博士は、ファイザーのスピーカー局および諮問委員会で勤務しています。 残りの著者は利益相反を宣言しなかった。

CAPUCI2は、ESICM（欧州集中治療医学協会）によって承認されたECCRN（欧州クリティカルケア研究ネットワーク）プロジェクトでした。