wprowadzenie
u pacjentów z SCAP przyjętych na OIOM śmiertelność waha się od 25% do 40%.1-4 w wielu seriach, Legionella spp. zajmuje drugie miejsce po Streptococcus pneumoniae na liście czynników sprawczych SCAP.5-9 częstość występowania legionellozy wzrosła w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich dziesięcioleci.10 chociaż sugerowano, że przypuszczalna diagnoza LD może być dokonana nawet w przypadku SCAP, większość autorów uważa, że kliniczne i laboratoryjne cechy LD nie są wyróżniające 5–9,11–13; dlatego empiryczne pokrycie Legionella spp. jest zdecydowanie zalecany w większości międzynarodowych wytycznych dotyczących zarządzania SCAP.1-4,13 po potwierdzeniu, że Legionella pneumophila jest czynnikiem etiologicznym ciężkiego zapalenia płuc, niektórzy eksperci sugerują, że terapia skojarzona byłaby korzystniejsza niż monoterapia, chociaż nie ma solidnych dowodów na jej potwierdzenie.1-9,11-15 w przypadku terapii skojarzonej, makrolid lub fluorochinolon w połączeniu z ryfampicyną jest zwykle sugerowanym podejściem; ponownie, dowody naukowe potwierdzające to twierdzenie są rzadkie.14,16 zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, tylko kilka monocentrycznych i retrospektywnych badań skupiło się na pacjentach OIOM z SCAP spowodowanym przez L. pneumophila.17-21 nasza hipoteza głosiła, że skojarzone leczenie antybiotykami poprawia wyniki u pacjentów w stanie krytycznym z SCAP wywołanym przez L. pneumophila; głównym wynikiem niniejszego badania było porównanie śmiertelności OIOM; analizę przeprowadzono u wszystkich pacjentów przyjętych na OIOM, a następnie tylko u pacjentów ze wstrząsem. Drugorzędnymi celami było udokumentowanie możliwości epidemiologicznych i terapeutycznych.
pacjenci i metody
badanie CAPUCI zgromadziło wszystkich pacjentów przyjętych do SCAP do trzydziestu trzech szpitali w Hiszpanii od 1 grudnia 2000 r.do 28 lutego 2002 r. 22 w badaniu CAPUCI2, projekcie zatwierdzonym przez ECCRN, zarejestrowano dane od pacjentów przyjętych do OIOM w celu SCAP w latach 2008-2011. Przeanalizowaliśmy pacjentów zakwalifikowanych do tych dużych serii, aby uzyskać wgląd w aktualną terapię i wyniki ciężkiego CAP przyjętego na OIOM spowodowanego przez L. pneumophila. Komisja Etyki zrezygnowała ze świadomej zgody ze względu na obserwacyjny charakter badania. Pacjenci byli przyjmowani na oddział intensywnej terapii albo w celu poddania się wentylacji mechanicznej, albo w niestabilnym stanie wymagającym intensywnej opieki medycznej.Nie uwzględniono pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą, u których zapalenie płuc było spodziewanym nieuleczalnym zdarzeniem. W celu ustalenia rozpoznania LD wymagane było co najmniej jedno z następujących badań: izolacja L. pneumophila z dowolnej hodowli próbek oddechowych na buforowanym podłożu selektywnym ekstraktu drożdżowego z węgla drzewnego; dodatnie wykrycie testu antygenu moczowego za pomocą testu immunoenzymatycznego; pośredni Test immunofluorescencyjnego przeciwciał wykazujący czterokrotny wzrost przeciwciał IgG, przy użyciu komercyjnego zestawu ELISA przeciwko L. pneumophila. Recepty na antybiotyki i decyzja o rozpoczęciu monoterapii lub terapii skojarzonej pozostawały w gestii lekarza prowadzącego i nie były protokołowane. Pacjenci byli obserwowani aż do śmierci lub wypisu z OIOM. Nie zarejestrowano danych dotyczących dawek antybiotyków.
definicje
CAP zdefiniowano jako ostre zakażenie dolnych dróg oddechowych charakteryzujące się: (1) ostrym naciekiem płucnym na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej, (2) potwierdzającymi wynikami badania klinicznego i (3) nabyciem zakażenia poza szpitalem, zakładem opieki długoterminowej lub domem opieki. Diagnoza czynnego palacza, alkoholizmu i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) została przeprowadzona na podstawie kryteriów zgłoszonych w innym miejscu.24,25 upośledzenie odporności definiowano jako pierwotny niedobór odporności lub niedobór odporności wtórny do radioterapii, stosowania leków cytotoksycznych lub steroidów (dawki dobowe >20 mg prednizolonu lub równoważnika dla >2 tygodnie),26 lub AIDS. Wstrząs zdefiniowano jako konieczność podania środka wazopresyjnego podczas >4 godziny po wymianie płynu; szybkie rozprzestrzenianie się w badaniu radiologicznym zdefiniowano jako zwiększenie rozmiaru zmętnienia na zdjęciu klatki piersiowej o >o 50% po 48 godzinach. Monoterapię zdefiniowano jako podanie tego samego pojedynczego antybiotyku w ciągu pierwszych 2 dni przyjmowania na OIOM. Leczenie skojarzone definiowano jako podawanie tych samych dwóch antybiotyków w ciągu pierwszych 2 dni od przyjęcia na OIOM.
analiza statystyczna
śmiertelność OIOM została wybrana jako pierwszorzędowy punkt końcowy. Wszystkie arkusze kalkulacyjne danych, kody analiz i wyniki były elektronicznie przechowywane i archiwizowane. Walidacja danych polegała na wyszukiwaniu wartości spoza zakresu i brakujących oraz braku spójności między wykrywaniem powiązanych zmiennych. Porównano i podsumowano ogólną charakterystykę uzyskaną na początku badania, czynniki ryzyka i inne zmienne. Zmienne jakościowe zestawiono z zastosowaniem bezwzględnych i względnych częstotliwości dla każdej grupy. Różnice między grupami zostały przetestowane za pomocą dokładnego testu Fishera. Zmienne ilościowe podsumowano za pomocą średnich, odchylenia standardowego i ważnych przypadków dla każdej grupy. Różnice między grupami badano za pomocą testu Manna–Whitneya–Wilcoxona. W celu skonstruowania krzywych przeżycia u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i monoterapię zastosowano metodę Kaplana–Meiera. Wszystkie decyzje statystyczne opierały się na poziomie istotności wynoszącym 5%. Zarządzanie danymi i analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
wyniki
uzyskano dane od 779 pacjentów OIOM z SCAP. Łącznie zrekrutowano 25 pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc wywołanego przez L. pneumophila, z których 15 (60%) miało wstrząs po przyjęciu. U wszystkich pacjentów występowały sporadyczne formy choroby legionistów. Siedmiu pacjentów (28%) Z 25 zmarło po średnio 7 dniach wentylacji mechanicznej; wszystkie wady były wtórne do niewydolności wielonarządowej i były związane z zapaleniem płuc. Mediana wieku pacjentów wynosiła 55 lat, a mediana w skali APACHE II wynosiła 19. Trzynastu pacjentów (52%) było palaczami. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były: kardiomiopatia (32%) i cukrzyca (20%). Dziewiętnastu pacjentów (76%) wymagało MV. Wiek był znacząco podobny u pacjentów ze wstrząsem i bez wstrząsu. Średnia ocena APACHE II i długość pobytu były wyższe w grupie pacjentów z wstrząsem, ale bez osiągnięcia znaczących różnic statystycznych. Zapotrzebowanie na wentylację mechaniczną, szybkie rozprzestrzenianie się promieniowania radiologicznego i śmiertelność na OIOM było znacząco wyższe w podgrupie wstrząsów. Ostre uszkodzenie nerek udokumentowano U 2 pacjentów (8%). Inne cechy wyjściowe badanej populacji opisano w tabeli 1. Tabela 2 przedstawia metody diagnostyczne stosowane do wykrywania zakażenia przez Legionella spp.; U 87,5% pacjentów wykryto obecność antygenu w moczu.
wydajność badań diagnostycznych dla 25 pacjentów z ciężką chorobą legionistów przyjętych na OIOM.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| serologia | 13 | 8 (53, 3) |
OIOM, oddział intensywnej terapii.
dziesięć pacjentów było leczonych monoterapią, a 50% z tej grupy zmarło: lewofloksacyna i klarytromycyna były najczęściej podawanymi antybiotykami; każdy lek przepisywano U 4 pacjentów. Wszyscy pacjenci leczeni lewofloksacyną zmarli, podczas gdy tylko 1 z 4 pacjentów otrzymujących klarytromycynę nie przeżył. Piętnastu pacjentów otrzymało leczenie skojarzone; 2 pacjentów na 15 zmarło. Najczęściej stosowanym leczeniem skojarzonym była ryfampicyna i klarytromycyna, skojarzenie to podano U 3 pacjentów: zmarła 1 osoba z 3, która otrzymała to połączenie. Drugim najczęściej stosowanym leczeniem skojarzonym były: klarytromycyna, cyprofloksacyna i ryfampicyna oraz klarytromycyna, lewofloksacyna i ryfampicyna. Każde z nich poprzednie kombinacje podawano 2 pacjentom. Jeden pacjent zmarł po leczeniu klarytromycyną, cyprofloksacyną i ryfampicyną.
charakterystyka pacjentów otrzymujących monoterapię lub leczenie skojarzone przedstawiono w tabeli 3. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie skojarzone, wykazywali mniejszą śmiertelność na OIOM w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią (lub zgon 0, 15; 95% CI 0, 02–1, 04; P=0, 08). Gdy analizę przeprowadzono u pacjentów ze wstrząsem, związek pomiędzy leczeniem skojarzonym a zmniejszeniem śmiertelności był silniejszy, ze znaczeniem statystycznym (lub zgonem 0,06; 95% CI 0,004-0,86; p=0,04). Dane demograficzne pacjentów ze wstrząsem otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią były porównywalne, jak przedstawiono w tabeli 4. Czas przeżycia u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią jest reprezentowany (p=0,04)za pomocą krzywej przeżycia Kaplana-Meiera (Fig. 1).
krzywa przeżycia Kaplana–Meiera u pacjentów ze wstrząsem otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią oceniana po 40 dniach (test log rank: wartość P=0, 04).
dyskusja
jest to pierwsze badanie, w którym stwierdzono, że pacjenci z legionelozą i wstrząsem mogą korzystać z dwóch leków zamiast jednego. Ponadto, według naszej wiedzy, jest to największa seria SCAP L. pneumophila u pacjentów z intensywnej terapii, która była analizowana w prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu: poprzednie badania były zwykle monocentryczne i retrospektywne.14,17-21 ponadto nasza populacja była jednorodna, ponieważ wszyscy pacjenci spełniali kryteria włączenia sporadycznego, nabytego we Wspólnocie LD.Uogólnioną pułapką poprzednich serii na ciężkie LD jest to, że wykrywanie antygenu Legionella nie było stosowane jako część metod diagnostycznych. Należy wziąć pod uwagę tę wadę, ponieważ sugerowano, że dodatnie wykrywanie antygenu w moczu może być związane z cięższą postacią choroby.
wyniki z co najmniej dwóch badań wykazały, że skojarzone leczenie antybiotykami poprawia przeżywalność pacjentów w stanie krytycznym z ciężką infekcją i wstrząsem.29,30 niedawne badanie obejmujące łagodną do umiarkowanej LD u 49 pacjentów z chorobą nowotworową potwierdza, że leczenie skojarzone jest skorelowane z lepszym wynikiem, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc.Gacouin et al. w 2002 roku odnotowano retrospektywną serię 43 przypadków ciężkich Legionella spp. zapalenie płuc dopuszczone do OIOM: autorzy doszli do wniosku, że leczenie skojarzone z chinolonami było najlepszą opcją terapeutyczną dla ciężkiej LD.Dane z naszego badania sugerują, że leczenie skojarzone jest lepsze niż monoterapia w leczeniu SCAP L. pneumophila u pacjentów ze wstrząsem.
dane laboratoryjne i eksperymentalne potwierdzają koncepcję, że zarówno fluorochinolony, jak i nowsze leki makrolid/azalidy przeciwko L. pneumophila są lepsze od erytromycyny.5-7, 14,32 Azytromycyna,doskonała opcja terapeutyczna w ciężkim LD,5-7, 14, 32-34 podano tylko jednemu pacjentowi. Powodem tego jest fakt, że azytromycyna nie była dostępna w Hiszpanii, kiedy przeprowadzono badanie CAPUCI. Pacjent otrzymujący azytromycynę został włączony do badania CAPUCI II.
w naszej serii, inaczej niż w poprzednich podobnych badaniach, we wszystkich przypadkach podawano nowe fluorochinolony lub makrolidy. Stwierdzono, że klarytromycyna jest skutecznym środkiem przeciw Legionelli w niezakaźnym LD, ale skuteczność kliniczna w leczeniu OIOM nie została do tej pory ustalona.Przeżyło 14,35,36 trzech pacjentów na czterech, którzy otrzymali klarytromycynę. Chociaż niewielka liczba pacjentów w naszej serii jest wyraźnie główną wadą, nasze wyniki sugerują, że klarytromycyna może być dobrym środkiem terapeutycznym w ciężkim LD.
ostatnie badania sugerują, że lewofloksacyna powinna być lekiem z wyboru w leczeniu łagodnego do umiarkowanego LD35,37,38; z drugiej strony, istnieje pewien brak spójności co do jego stosowania w monoterapii w ciężkich przypadkach LD, zwłaszcza gdy potrzebna jest wentylacja mechaniczna.14,35-37 stwierdzenie zgonu u naszych czterech pacjentów leczonych wyłącznie lewofloksacyną budzi pewne obawy co do jej stosowania w monoterapii w tej podgrupie ciężko chorych pacjentów, chociaż niewielka liczba pacjentów nie pozwala na ostateczne wnioski. Kontrowersje między nowymi makrolidami a fluorochinolonami jako leczeniem z wyboru ciężkiego LD wykracza poza zakres tej dyskusji, ponieważ badanie to nie zostało zaprojektowane, aby skupić się na tej kwestii.
ryfampicyna jest bardzo aktywna przeciwko L. pneumophila zarówno in vitro,jak i w modelach zwierzęcych5, 14; jednak jej kliniczne zastosowanie w monoterapii zostało wykluczone z powodu obaw o zwiększoną oporność na lek. Niemniej jednak, co najmniej jedno badanie na modelu zwierzęcym zaprzeczyło wzrostowi oporności na antybiotyki.Dane doświadczalne na modelach zwierzęcych pokazują, że szybkość zabijania bakterii jest znacznie wyższa, gdy ryfampicyna jest dodawana do innego antybiotyku.Skojarzenie makrolidów i ryfampicyny było zalecanym skojarzonym leczeniem w leczeniu ciężkiej postaci LD.Przeciwnie, w przypadkach niezbyt ciężkiej LD związek ten nie był lepszy niż monoterapia.36
nasze badania mają pewne ograniczenia. Po pierwsze, podobnie jak w przypadku innych publikacji badających ten problem, wyniki nie pochodzą z randomizowanego kontrolowanego badania. Drugi to mały rozmiar próbki; jest jednak mało prawdopodobne, aby można było ukończyć odpowiednie porównawcze badanie kliniczne. Dane dla naszego badania zostały zebrane z dwóch różnych okresów chronologicznych, więc mogą istnieć czynniki zakłócające, których nie można skorygować ani dostosować. Innym istotnym ograniczeniem jest to, że azytromycyna, doskonała opcja terapeutyczna w leczeniu ciężkiej LD, była podawana tylko u jednego pacjenta, ponieważ do niedawna nie była dostępna w Hiszpanii w postaci dożylnej. Ostatecznie nie odnotowano opóźnienia antybiotykoterapii z powodu wystąpienia zapalenia płuc. Nowsze badania powinny być wykonywane porównując niedawne antybiotyki, ale nie jest to możliwe ze względu na niewielką liczbę pacjentów obecnie skomplikowane z MV.
wnioski
podsumowując, nasze wyniki pokazują zmniejszenie śmiertelności na OIOM u pacjentów z SCAP spowodowanym przez L. pneumophila i wstrząsem, gdy zamiast monoterapii stosuje się leczenie skojarzone. Nasze wyniki są zgodne z innymi badaniami obserwacyjnymi sugerującymi, że terapia skojarzona poprawia przeżywalność w podgrupie najcięższych pacjentów z krytycznie chorymi SCAP.
wsparcie finansowe
2001/SGR414, RED RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) oraz FISS (PI 04/1500).
konflikty interesów
Dr Rello zasiada w prezydium prelegentów i radach doradczych Pfizer. Pozostali autorzy nie zadeklarowali konfliktu interesów.
CAPUCI 2 był projektem eccrn (European Critical Care Research Network) zatwierdzonym przez ESICM (European Society of Intensive Care Medicine).