introduktion
hos patienter med SCAP som är antagna till ICU varierar mortaliteten från 25% till 40%.1-4 i många serier, Legionella spp. rankar andra efter Streptococcus pneumoniae i listan över orsaksmedel av SCAP.5-9 förekomsten av legionellos har ökat i USA under de senaste decennierna.10 Även om det har föreslagits att en presumtiv diagnos av LD kan göras även i fall av SCAP, tror de flesta författare att kliniska och laboratorieegenskaper hos LD inte är särskiljande5–9,11–13; Det är därför empirisk täckning av Legionella spp. rekommenderas starkt i de flesta internationella riktlinjer för hantering av SCAP.1-4, 13 När Legionella pneumophila har bekräftats som det etiologiska medlet för svår lunginflammation vissa experter föreslår att kombinerad terapi skulle vara att föredra framför monoterapi, även om det inte finns några solida bevis för att bekräfta det.1-9, 11-15 vid kombinerad terapi är makrolid eller fluorokinolon dessutom med rifampicin det tillvägagångssätt som vanligtvis föreslås; återigen är vetenskapliga bevis som stöder detta påstående knappa.14,16 så vitt vi vet har endast ett fåtal monocentriska och retrospektiva studier fokuserat på ICU-patienter med SCAP på grund av L. pneumophila.17-21 vår hypotes var att kombinationsantibiotikabehandling förbättrar resultatet hos kritiskt sjuka patienter med SCAP orsakad av L. pneumophila; det primära resultatet av den aktuella studien var att jämföra ICU-dödlighet; analysen gjordes hos alla patienter som togs in på ICU och därefter endast hos patienter med chock. Sekundära mål var att dokumentera epidemiologi och terapeutiska alternativ.
patienter och metoder
CAPUCI-studien samlade alla patienter som antogs för SCAP till trettiotre sjukhus i Spanien, från 1 December 2000 till 28 februari 2002.22 i CAPUCI2-studien, ett ECCRN-godkänt projekt, registrerades data från patienter som antogs till ICU för SCAP, från 2008 till 2011. Vi analyserade patienter som var inskrivna i dessa stora serier för att få insikt i den aktuella terapin och resultaten för svår CAP som antogs i ICU orsakad av L. pneumophila. Informerat samtycke avstod från etikutskottet på grund av studiens observationskaraktär. Patienterna togs in på ICU antingen för att genomgå mekanisk ventilation eller för att de var i ett instabilt tillstånd som krävde intensiv medicinsk vård.23 patienter med svår kronisk sjukdom där lunginflammation var en förväntad terminal händelse inkluderades inte. Minst en av följande tester krävdes för att fastställa en diagnos av LD: isolering av L. pneumophila från någon respiratorisk provkultur på buffrat koljästextrakt selektivt medium; en positiv detektion av urinantigentest genom enzymimmunanalys; ett indirekt immunofluorescerande antikroppstest som visar en fyrfaldig ökning av IgG-antikroppar, med användning av ett kommersiellt ELISA-kit mot L. pneumophila. Antibiotikarecepten och beslutet att initiera monoterapi eller kombinationsterapi lämnades till den behandlande läkarens bedömning och protokollerades inte. Patienter observerades fram till död eller ICU-urladdning. Data om antibiotikadoser registrerades inte.
definitioner
CAP definierades som en akut nedre luftvägsinfektion kännetecknad av: (1) ett akut lunginfiltrat på röntgen på bröstet, (2) bekräftande resultat av en klinisk undersökning och (3) förvärv av infektionen utanför ett sjukhus, långtidsvård eller vårdhem. Diagnos av aktiv rökare, alkoholism och kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) gjordes med kriterier rapporterade någon annanstans.24,25 Immunkompromiss definierades som primär immunbrist eller immunbrist sekundär till strålbehandling, användning av cytotoxiska läkemedel eller steroider (dagliga doser av >20 mg prednisolon eller motsvarande för >2 veckor),26 eller AIDS. Chock definierades som behovet av vasopressor under >4h efter vätskeersättning; snabb radiografisk spridning definierades som en ökning av storleken på opacitet på bröstradiografen med >50% vid 48h. Monoterapi definierades som administrering av samma enda antibiotikum under de första 2 dagarna av ICU-antagning. Kombinationsterapi definierades som administrering av samma två antibiotika inom de första 2 dagarna efter ICU-antagning.
statistisk analys
ICU-mortalitet valdes som primär endpoint. Alla data kalkylblad, analyskoder och utgångar, elektroniskt lagras och arkiveras. Datavalidering bestod av att söka utanför intervallet och saknade värden och brist på konsistens mellan detektering av relaterade variabler. Allmänna egenskaper erhållna vid baslinjen, riskfaktorer och andra variabler jämfördes och sammanfattades. Kvalitativa variabler sammanfattades med användning av absoluta och relativa frekvenser för varje grupp. Skillnader mellan grupper testades med Fishers exakta test. Kvantitativa variabler sammanfattades med hjälp av medelvärde, standardavvikelse och giltiga fall för varje grupp. Skillnader mellan grupper testades med Mann-Whitney-Wilcoxon-test. Kaplan-Meier produktgräns metod användes för att konstruera överlevnadskurvor för patienter som fick kombinations-och monoterapi regimer. Alla statistiska beslut baserades på en signifikansnivå på 5%. All datahantering och statistisk analys utfördes med hjälp av SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
resultat
Data från 779 ICU-patienter med SCAP extraherades. Totalt rekryterades 25 patienter med diagnos av L. pneumophila lunginflammation, varav 15 (60%) fick chock vid antagning. Alla patienter presenterade sporadiska former av legionärssjuka. Sju patienter (28%) av 25 dog efter en median på 7 dagars mekanisk ventilation; alla dödsfall var sekundära till multiorgansvikt och var lunginflammationsrelaterade. Medianåldern för patienterna var 55 år och median APACHE II-poäng var 19. Tretton patienter (52%) var rökare. De vanligaste komorbitiförhållandena var: kardiomyopati (32%) och diabetes mellitus (20%). Nitton patienter (76%) krävde MV. Ålder var signifikant lika hos patienter med chock och utan chock. Genomsnittlig APACHE II-poäng och vistelsens längd hade en trend att vara högre i gruppen patienter med chock, men utan att uppnå signifikanta statistiska skillnader. Behovet av mekanisk ventilation, snabb radiografisk spridning och ICU-dödlighet var signifikant högre i chockundergruppen. Akut njurskada dokumenterades hos 2 patienter (8%). Andra baslinjekarakteristika för studiepopulationen beskrivs i Tabell 1. Tabell 2 visar de diagnostiska metoder som används för att upptäcka infektion med Legionella spp.; 87,5% av patienterna var positiva för antigen urindetektion.
utbyte av diagnostiska tester för 25 patienter med svår Legionärssjukdom som antagits till ICU.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| serologi | 13 | 8 (53.3) |
ICU, intensivvårdsavdelning.
tio patienter behandlades med monoterapi och 50% av denna grupp dog: levofloxacin och klaritromycin var de mest administrerade antibiotika; varje läkemedel ordinerades hos 4 patienter. Alla patienter som behandlades med levofloxacin dog medan endast 1 patient av 4 som fick klaritromycin inte överlevde. Femton patienter fick kombinerad terapi; 2 patienter av 15 löpte ut. Den mest använda kombinationsbehandlingen var rifampicin och klaritromycin, denna kombination gavs till 3 patienter: 1 person av 3 som fick denna kombination dog. Den näst mest använda kombinerade terapin var: klaritromycin, ciprofloxacin plus rifampicin och klaritromycin, levofloxacin plus rifampicin. Var och en de tidigare kombinationerna administrerades till 2 patienter. En patient gick ut efter att ha behandlats med klaritromycin, ciprofloxacin och rifampicin.
egenskaperna hos patienter som fick monoterapi eller kombinationsbehandling visas i tabell 3. Patienter som fick kombinationsbehandling uppvisade en lägre ICU-dödlighet jämfört med patienter som behandlades med monoterapi (eller död 0, 15; 95% ki 0, 02–1, 04; p=0, 08). När analysen gjordes hos patienter med chock var sambandet mellan kombinationsbehandling och minskning av mortaliteten starkare med statistisk signifikans (eller död 0,06; 95% CI 0,004–0,86; p=0,04). Demografin för patienter med chock som fick kombinationsbehandling jämfört med monoterapi var jämförbar, vilket visas i Tabell 4. Överlevnadstid för patienter som får kombinationsbehandling kontra monoterapi representeras (p=0,04) med en Kaplan–Meier överlevnadskurva (Fig. 1).
Kaplan–Meier överlevnadskurva för patienter med chock som får kombinationsbehandling kontra monoterapi censurerad vid 40 dagar (log rank test: p värde=0,04).
diskussion
detta är den första studien som rapporterar att patienter med legionellos och chock kan dra nytta av två medel istället för en. Dessutom är det enligt vår kunskap den största serien av SCAP av L. pneumophila hos ICU-patienter som analyserades i en prospektiv, multicentrisk studie: tidigare studier var vanligtvis monocentriska och retrospektiva.14,17-21 dessutom var vår befolkning homogen eftersom alla patienter uppfyllde inklusionskriterier för sporadisk, samhällsförvärvad LD.27 en generaliserad fallgrop av tidigare serier på svår LD är att Legionella antigendetektion inte användes som en del av diagnostiska metoder. Denna nackdel bör beaktas eftersom det har föreslagits att positiv urinantigendetektering kan associeras med en allvarligare form av sjukdomen.28
resultat från minst två studier visade att kombinerad antibiotikabehandling förbättrar överlevnaden hos kritiskt sjuka patienter med svår infektion och chock.29,30 en ny studie inklusive mild till måttlig LD hos 49 cancerpatienter bekräftar att kombinationsbehandling är korrelerad med bättre resultat, särskilt hos patienter med svår lunginflammation.31 Gacouin et al. rapporterade 2002 en retrospektiv serie av 43 fall av svår Legionella spp. lunginflammation antagen till ICU: författarna drog slutsatsen att kombinerad behandling med kinoloner var det bästa terapeutiska alternativet för svår LD.21 Data från vår studie tyder på att kombinationsterapi är bättre än monoterapi vid SCAP av L. pneumophila hos patienter med chock.
laboratorie-och experimentdata stöder konceptet att både fluorokinoloner och nyare makrolid / azalider mot L. pneumophila är överlägsna erytromycin.5-7, 14,32 azitromycin,ett utmärkt terapeutiskt alternativ vid svår LD,5-7, 14, 32-34 administrerades hos endast en patient. Anledningen är att azitromycin inte var tillgängligt i Spanien när CAPUCI-studien realiserades. Patienten som fick azitromycin registrerades i CAPUCI II-studien.
i vår serie, annorlunda än tidigare liknande studier, administrerades nya fluorokinoloner eller makrolider i alla fall. Klaritromycin har visat sig vara ett effektivt anti-Legionella-medel i icke-svår LD, men klinisk effekt vid inställningen av ICU har inte fastställts förrän nu.14,35,36 tre patienter av fyra som fick klaritromycin överlevde. Även om det lilla antalet patienter i vår serie helt klart är en stor nackdel, tyder våra resultat på att klaritromycin kan vara ett bra terapeutiskt medel vid svår LD.
nya studier tyder på att levofloxacin bör vara det valfria läkemedlet för behandling av mild till måttlig LD35, 37, 38; å andra sidan finns det viss brist på konsistens om dess användning i monoterapi i svåra fall av LD, särskilt när mekanisk ventilation behövs.14,35-37 upptäckten av dödsfall hos våra fyra patienter som uteslutande behandlas med levofloxacin väcker vissa farhågor om dess användning i monoterapi i denna delmängd av allvarligt sjuka patienter, även om det lilla antalet patienter inte tillåter definitiva slutsatser. Kontrovers mellan nya makrolider kontra fluorokinoloner som behandling av val av svår LD ligger utanför ramen för denna diskussion eftersom denna studie inte var utformad för att fokusera på denna fråga.
Rifampicin är mycket aktivt mot L. pneumophila både in vitro och i djurmodell5,14; emellertid har dess kliniska användning vid monoterapi uteslutits på grund av oro för ökad resistens mot läkemedlet. Ändå nekade minst en studie i en djurmodell en ökning av antibiotikaresistens.39 experimentella data i djurmodeller visar att bakteriedödningshastigheten är dramatiskt högre när rifampicin tillsätts till andra antibiotika.40 föreningen av makrolider och rifampicin har varit den rekommenderade kombinerade behandlingen för behandling av svår LD.5,14 tvärtom, i fall av icke-allvarlig LD, var denna förening inte överlägsen jämfört med monoterapi.36
det finns vissa begränsningar för vår studie. Först, som med andra publikationer som utforskar denna fråga, är resultaten inte från en randomiserad kontrollerad studie. För det andra är den lilla provstorleken; det är dock osannolikt att en adekvat jämförande klinisk prövning skulle kunna slutföras. Data för vår studie samlades in från två olika kronologiska perioder så det kan finnas förvirrande faktorer som inte kan korrigeras eller justeras. En annan relevant begränsning är att azitromycin, ett utmärkt terapeutiskt alternativ för behandling av svår LD, endast administrerades till en patient eftersom det inte var tillgängligt i Spanien i intravenös formulering förrän nyligen. Slutligen registrerades inte fördröjning av antibiotikabehandling från lunginflammation. Nyare studier bör utföras som jämför nya antibiotika, men detta är inte möjligt på grund av det lilla antalet patienter som för närvarande är komplicerade med MV.Sammanfattningsvis visar våra resultat en minskning av ICU-mortaliteten hos patienter med SCAP orsakad av L. pneumophila och chock, när kombinerad terapi administreras istället för monoterapi. Våra resultat överensstämmer med andra observationsstudier som tyder på att kombinationsterapi förbättrar överlevnaden i delmängden av de mest allvarliga kritiskt sjuka patienterna med SCAP.
ekonomiskt stöd
2001 / SGR414, RED RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) och FISS (PI 04/1500).
intressekonflikter
Dr Rello tjänstgör i talarens byrå och rådgivande styrelser för Pfizer. De återstående författarna förklarade inga intressekonflikter.
CAPUCI 2 var ett ECCRN (European Critical Care Research Network) godkänt projekt av Esicm (European Society of Intensive Care Medicine).