Ambulant erworbene Legionellenpneumonie auf der Intensivstation: Auswirkungen auf das Überleben einer kombinierten Antibiotikatherapie / Medicina Intensiva

Einführung

Bei Patienten mit auf der Intensivstation aufgenommenem Schulterblatt liegt die Mortalität zwischen 25% und 40%.1-4 In vielen Serien Legionella spp. an zweiter Stelle nach Streptococcus pneumoniae in der Liste der Erreger von SCAP.5-9 Die Inzidenz von Legionellose hat in den Vereinigten Staaten in den letzten Jahrzehnten zugenommen.10 Obwohl vorgeschlagen wurde, dass eine vermutliche Diagnose von LD auch bei SCAP gestellt werden kann, glauben die meisten Autoren, dass klinische und Labormerkmale von LD nicht unterscheidbar sind5–9,11–13; Deshalb empirische Abdeckung von Legionella spp. wird in den meisten internationalen Richtlinien für das Management von SCAP dringend empfohlen.1-4,13 Sobald Legionella pneumophila als Erreger einer schweren Lungenentzündung bestätigt wurde, schlagen einige Experten vor, dass eine kombinierte Therapie der Monotherapie vorzuziehen wäre, obwohl es keine soliden Beweise dafür gibt.1-9,11-15 Im Falle einer Kombinationstherapie ist Makrolid oder Fluorchinolon zusätzlich zu Rifampicin der Ansatz, der normalerweise vorgeschlagen wird; Auch hier sind wissenschaftliche Beweise, die diese Behauptung stützen, rar.14,16 Nach unserem besten Wissen haben sich nur wenige monozentrische und retrospektive Studien auf Intensivpatienten mit SCAP aufgrund von L. pneumophila konzentriert.17-21 Unsere Hypothese war, dass die Kombination Antibiotikatherapie verbessert das Ergebnis bei kritisch kranken Patienten mit SCAP verursacht durch L. pneumophila; Das primäre Ergebnis der vorliegenden Studie war es, die Sterblichkeit auf der Intensivstation zu vergleichen; die Analyse wurde bei allen auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten und anschließend nur bei Patienten mit Schock durchgeführt. Sekundäre Ziele waren die Dokumentation der Epidemiologie und der therapeutischen Möglichkeiten.

Patienten und Methoden

Die CAPUCI-Studie sammelte alle Patienten, die vom 1. Dezember 2000 bis zum 28. Februar 2002 in dreiunddreißig Krankenhäusern in Spanien für SCAP zugelassen wurden.22 In der CAPUCI2-Studie, einem vom ECCRN unterstützten Projekt, wurden Daten von Patienten aufgezeichnet, die von 2008 bis 2011 für SCAP auf die Intensivstation aufgenommen wurden. Wir analysierten Patienten, die in diese großen Serien aufgenommen wurden, um einen Einblick in die aktuelle Therapie und die Ergebnisse für schwere CAP zu erhalten, die auf der Intensivstation durch L. pneumophila. Die Einverständniserklärung wurde von der Ethikkommission aufgrund des Beobachtungscharakters der Studie aufgehoben. Die Patienten wurden entweder zur mechanischen Beatmung auf die Intensivstation eingeliefert oder weil sie sich in einem instabilen Zustand befanden, der eine intensive medizinische Versorgung erforderte.23 Patienten mit schwerer chronischer Erkrankung, bei denen eine Lungenentzündung ein zu erwartendes terminales Ereignis war, wurden nicht eingeschlossen. Mindestens einer der folgenden Tests war erforderlich, um eine Diagnose von LD zu stellen: Isolierung von L. pneumophila aus jeder respiratorischen Probenkultur auf gepuffertem Hefeextrakt-Selektivmedium; ein positiver Nachweis des Urin-Antigen-Tests durch Enzymimmunoassay; ein indirekter Immunfluoreszenz-Antikörpertest, der einen vierfachen Anstieg der IgG-Antikörper unter Verwendung eines kommerziellen ELISA-Kits gegen L. pneumophila zeigt. Die Antibiotika-Verschreibungen und die Entscheidung zur Einleitung einer Monotherapie oder Kombinationstherapie lagen im Ermessen des behandelnden Arztes und wurden nicht protokolliert. Die Patienten wurden bis zum Tod oder zur Entlassung auf die Intensivstation beobachtet. Daten von Antibiotika-Dosen wurden nicht registriert.CAP wurde als akute Infektion der unteren Atemwege definiert, die gekennzeichnet ist durch: (1) ein akutes Lungeninfiltrat auf Röntgenaufnahme des Brustkorbs, (2) bestätigende Befunde einer klinischen Untersuchung und (3) Erwerb der Infektion außerhalb eines Krankenhauses, einer Langzeitpflegeeinrichtung oder eines Pflegeheims. Die Diagnose von aktivem Raucher, Alkoholismus und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde mit Kriterien an anderer Stelle berichtet getan.24,25 Immunschwäche wurde definiert als primäre Immunschwäche oder Immunschwäche infolge einer Strahlenbehandlung, Verwendung von Zytostatika oder Steroiden (tägliche Dosen von >20 mg Prednisolon oder Äquivalent für >2 Wochen),26 oder AIDS. Schock wurde definiert als die Notwendigkeit eines Vasopressors während >4 Stunden nach Flüssigkeitsersatz; schnelle radiologische Ausbreitung wurde definiert als eine Zunahme der Trübungen auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs um >50% nach 48 Stunden. Monotherapie war definiert als Verabreichung desselben einzelnen Antibiotikums während der ersten 2 Tage der Aufnahme auf die Intensivstation. Kombinationstherapie wurde definiert als Verabreichung der gleichen zwei Antibiotika innerhalb der ersten 2 Tage nach Aufnahme auf die Intensivstation.

Statistische Analyse

Die Intensivmortalität wurde als primärer Endpunkt gewählt. Alle Datenblätter, Analysecodes und Ausgaben wurden elektronisch gespeichert und archiviert. Die Datenvalidierung bestand aus der Suche nach Werten außerhalb des Bereichs und fehlenden Werten sowie der fehlenden Konsistenz zwischen der Erkennung verwandter Variablen. Allgemeine Merkmale, die zu Studienbeginn erhalten wurden, Risikofaktoren und andere Variablen wurden verglichen und zusammengefasst. Qualitative Variablen wurden unter Verwendung absoluter und relativer Häufigkeiten für jede Gruppe zusammengefasst. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem exakten Fisher-Test getestet. Quantitative Variablen wurden unter Verwendung von Mittelwert, Standardabweichung und gültigen Fällen für jede Gruppe zusammengefasst. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem Mann–Whitney–Wilcoxon-Test getestet. Die Kaplan-Meier-Produktlimit-Methode wurde verwendet, um Überlebenskurven für Patienten zu konstruieren, die Kombinations- und Monotherapieschemata erhielten. Allen statistischen Entscheidungen lag ein Signifikanzniveau von 5% zugrunde. Die gesamte Datenverwaltung und statistische Analyse wurde mit SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, ILLINOIS, Vereinigte Staaten).

Ergebnisse

Daten von 779 Intensivpatienten mit SCAP wurden extrahiert. Insgesamt wurden 25 Patienten mit der Diagnose L. pneumophila-Pneumonie rekrutiert, von denen 15 (60%) bei Aufnahme einen Schock erlitten. Alle Patienten zeigten sporadische Formen der Legionärskrankheit. Sieben von 25 Patienten (28%) starben nach durchschnittlich 7 Tagen mechanischer Beatmung; alle Todesfälle waren sekundär zu Multiorganversagen und waren pneumoniebedingt. Das mediane Alter der Patienten betrug 55 Jahre und der mediane APACHE-II-Score 19 Jahre. Dreizehn Patienten (52%) waren Raucher. Die häufigsten Begleiterkrankungen waren: Kardiomyopathie (32%) und Diabetes mellitus (20%). Neunzehn Patienten (76%) benötigten MV. Das Alter war bei Patienten mit Schock und ohne Schock signifikant ähnlich. Der mittlere APACHE-II-Score und die Aufenthaltsdauer waren in der Gruppe der Patienten mit Schock tendenziell höher, ohne jedoch signifikante statistische Unterschiede zu erzielen. Die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, eine schnelle radiologische Ausbreitung und die Mortalität auf der Intensivstation waren in der Schockuntergruppe signifikant höher. Eine akute Nierenschädigung wurde bei 2 Patienten (8%) dokumentiert. Andere Ausgangsmerkmale der Studienpopulation sind in Tabelle 1 beschrieben. Tabelle 2 zeigt die diagnostischen Methoden zum Nachweis einer Infektion durch Legionella spp.; 87,5% der Patienten waren positiv für den Nachweis von Antigen im Urin.

Zehn Patienten wurden mit Monotherapie behandelt und 50% dieser Gruppe starben: Levofloxacin und Clarithromycin waren die am häufigsten verabreichten Antibiotika; Jedes Medikament wurde bei 4 Patienten verschrieben. Alle mit Levofloxacin behandelten Patienten starben, während nur 1 von 4 Patienten, die Clarithromycin erhielten, nicht überlebten. Fünfzehn Patienten erhielten eine kombinierte Therapie; 2 von 15 Patienten sind abgelaufen. Die am häufigsten verwendete Kombinationstherapie war Rifampicin und Clarithromycin, diese Kombination wurde bei 3 Patienten verabreicht: 1 von 3 Personen, die diese Kombination erhielten, starb. Die am zweithäufigsten verwendete Kombinationstherapie waren: Clarithromycin, Ciprofloxacin plus Rifampicin und Clarithromycin, Levofloxacin plus Rifampicin. Jede der vorherigen Kombinationen wurde bei 2 Patienten verabreicht. Ein Patient lief nach der Behandlung mit Clarithromycin, Ciprofloxacin und Rifampicin ab.

Die Merkmale von Patienten, die eine Monotherapie oder Kombinationstherapie erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, wiesen eine niedrigere Sterblichkeitsrate auf der Intensivstation auf als Patienten, die mit Monotherapie behandelt wurden (OR des Todes 0,15; 95% CI 0,02–1,04; p = 0,08). Wenn die Analyse bei Patienten mit Schock durchgeführt wurde, war der Zusammenhang zwischen Kombinationstherapie und Abnahme der Mortalität stärker mit statistischer Signifikanz (OR des Todes 0,06; 95% CI 0,004–0,86; p = 0,04). Die Demografie der Patienten mit Schock, die eine Kombinationstherapie erhielten, war vergleichbar, wie in Tabelle 4 gezeigt. Die Überlebenszeit für Patienten, die eine Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie erhalten, wird anhand einer Kaplan–Meier-Überlebenskurve dargestellt (p = 0,04) (Abb. 1).

Diskussion

Dies ist die erste Studie, die berichtet, dass Patienten mit Legionellose und Schock von zwei Wirkstoffen anstelle von einem profitieren können. Darüber hinaus ist dies unseres Wissens die größte Serie von SCAP von L. pneumophila bei Intensivpatienten, die in einer prospektiven, multizentrischen Studie analysiert wurde: Frühere Studien waren in der Regel monozentrisch und retrospektiv.14,17-21 Darüber hinaus war unsere Population homogen, da alle Patienten die Einschlusskriterien für sporadische, ambulant erworbene LD erfüllten.27 Ein generalisierter Fallstrick früherer Serien über schwere LD besteht darin, dass der Legionellen-Antigen-Nachweis nicht als Teil diagnostischer Methoden verwendet wurde. Dieser Nachteil sollte berücksichtigt werden, da vorgeschlagen wurde, dass ein positiver Urinantigennachweis mit einer schwereren Form der Krankheit in Verbindung gebracht werden könnte.28

Ergebnisse von mindestens zwei Studien zeigten, dass eine kombinierte Antibiotikatherapie das Überleben bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Infektion und Schock verbessert.29,30 Eine kürzlich durchgeführte Studie mit leichter bis mittelschwerer LD bei 49 Krebspatienten bestätigt, dass die Kombinationstherapie mit einem besseren Ergebnis korreliert, insbesondere bei Patienten mit schwerer Lungenentzündung.31 Gacouin et al. berichtet im Jahr 2002 eine retrospektive Serie von 43 Fällen von schweren Legionella spp. pneumonie auf der Intensivstation zugelassen: Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die kombinierte Behandlung mit Chinolonen die beste therapeutische Option für schwere LD war.21 Daten aus unserer Studie legen nahe, dass die Kombinationstherapie bei Patienten mit Schock besser ist als die Monotherapie bei der Behandlung von SCAP durch L. pneumophila.

Labor- und Versuchsdaten stützen das Konzept, dass sowohl Fluorchinolone als auch neuere Makrolid / Azalide-Wirkstoffe gegen L. pneumophila Erythromycin überlegen sind.5-7,14,32 Azithromycin, eine ausgezeichnete therapeutische Option bei schwerer LD,5-7,14,32-34 wurde nur einem Patienten verabreicht. Der Grund dafür ist, dass Azithromycin in Spanien nicht verfügbar war, als die CAPUCI-Studie durchgeführt wurde. Der Patient, der Azithromycin erhielt, wurde in die CAPUCI II-Studie aufgenommen.

In unserer Serie wurden im Gegensatz zu früheren ähnlichen Studien in allen Fällen neue Fluorchinolone oder Makrolide verabreicht. Clarithromycin hat sich bei nicht schwerer LD als wirksames Antilegionellenmittel erwiesen, die klinische Wirksamkeit auf der Intensivstation wurde jedoch bisher nicht nachgewiesen.14,35,36 Drei von vier Patienten, die Clarithromycin erhielten, überlebten. Obwohl die geringe Anzahl von Patienten in unserer Serie eindeutig ein großer Nachteil ist, legen unsere Ergebnisse nahe, dass Clarithromycin ein gutes Therapeutikum bei schwerer LD sein könnte.

Jüngste Studien legen nahe, dass Levofloxacin das Medikament der Wahl für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer LD35,37,38 sein sollte; andererseits besteht ein gewisser Mangel an Konsistenz bei der Verwendung in der Monotherapie in schweren Fällen von LD, insbesondere wenn eine mechanische Beatmung erforderlich ist.14,35-37 Der Befund des Todes bei unseren vier Patienten, die ausschließlich mit Levofloxacin behandelt wurden, wirft einige Bedenken hinsichtlich der Anwendung in der Monotherapie bei dieser Untergruppe schwerkranker Patienten auf, obwohl die geringe Anzahl von Patienten keine endgültigen Schlussfolgerungen zulässt. Kontroverse zwischen neuen Makroliden versus Fluorchinolone als Behandlung der Wahl von schwerer LD geht über den Rahmen dieser Diskussion hinaus, da diese Studie nicht darauf ausgelegt war, sich auf dieses Problem zu konzentrieren.

Rifampicin ist sowohl in vitro als auch im Tiermodell sehr aktiv gegen L. Pneumophila5,14; Seine klinische Anwendung in der Monotherapie wurde jedoch aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Resistenz gegen das Arzneimittel ausgeschlossen. Dennoch bestritt mindestens eine Studie in einem Tiermodell eine Zunahme der Antibiotikaresistenz.39 Experimentelle Daten in Tiermodellen zeigen, dass die Abtötungsrate von Bakterien dramatisch höher ist, wenn Rifampicin zu anderen Antibiotika hinzugefügt wird.40 Die Assoziation von Makroliden und Rifampicin war die empfohlene Kombinationstherapie zur Behandlung schwerer LD.5,14 Im Gegensatz dazu war diese Assoziation bei nicht schwerer LD gegenüber der Monotherapie nicht überlegen.36

Es gibt einige Einschränkungen für unsere Studie. Erstens stammen die Ergebnisse wie bei anderen Veröffentlichungen zu diesem Thema nicht aus einer randomisierten kontrollierten Studie. Zweitens ist die kleine Stichprobengröße; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine angemessene vergleichende klinische Studie abgeschlossen werden könnte. Die Daten für unsere Studie wurden aus zwei verschiedenen chronologischen Perioden gesammelt, so dass es Störfaktoren geben kann, die nicht korrigiert oder angepasst werden können. Eine weitere relevante Einschränkung besteht darin, dass Azithromycin, eine ausgezeichnete therapeutische Option zur Behandlung schwerer LD, nur bei einem Patienten verabreicht wurde, da es in Spanien bis vor kurzem nicht in intravenöser Form erhältlich war. Schließlich wurde keine Verzögerung der Antibiotikatherapie vom Beginn der Lungenentzündung aufgezeichnet. Neuere Studien sollten durchgeführt werden, um neuere Antibiotika zu vergleichen, Dies ist jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Patienten, die derzeit mit MV kompliziert sind, nicht möglich.Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse eine Verringerung der Intensivmortalität bei Patienten mit SCAP, verursacht durch L. pneumophila und Schock, wenn eine kombinierte Therapie anstelle einer Monotherapie verabreicht wird. Unsere Ergebnisse stimmen mit anderen Beobachtungsstudien überein, die darauf hindeuten, dass die Kombinationstherapie das Überleben in der Untergruppe der schwersten kritisch kranken Patienten mit SCAP verbessert.

Finanzielle Unterstützung

2001/SGR414, RED RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) und FISS (PI 04/1500).

Interessenkonflikte

Dr. Rello ist Mitglied des Sprecherbüros und der Beiräte von Pfizer. Die übrigen Autoren erklärten keine Interessenkonflikte.CAPUCI 2 war ein vom ECCRN (European Critical Care Research Network) gefördertes Projekt der ESICM (European Society of Intensive Care Medicine).