käyttöönotto
teho-osastolle siirrettyjen SCAP-potilaiden kuolleisuus vaihtelee 25-40%: n välillä.1-4 monessa sarjassa, Legionella spp. sijoittuu toiseksi Streptococcus pneumoniae: n jälkeen SCAP: n aiheuttajien luettelossa.5-9 legionelloosin esiintyvyys on lisääntynyt Yhdysvalloissa viime vuosikymmeninä.10 Vaikka on ehdotettu, että LD: n oletettu diagnoosi voidaan tehdä myös SCAP–tapauksissa, useimmat kirjoittajat uskovat, että LD: n kliiniset ja laboratoriopiirteet eivät ole erottavia 5–9,11-13; siksi empiirinen kattavuus Legionella spp. on erittäin suositeltavaa useimmissa kansainvälisissä SCAP – hoidon ohjeissa.1-4, 13 kun Legionella pneumophila on vahvistettu vakavan keuhkokuumeen etiologiseksi tekijäksi, jotkut asiantuntijat ehdottavat, että yhdistelmähoito olisi parempi kuin monoterapia, vaikka ei ole olemassa pitäviä todisteita sen vahvistamiseksi.1-9, 11-15 yhdistelmähoidon, makrolidin tai fluorokinolonin lisäksi rifampisiini on lähestymistapa, joka on yleensä ehdotettu; jälleen tieteellinen näyttö tukee tätä väitettä on niukasti.14,16 tietojemme mukaan vain muutamat monosentriset ja retrospektiiviset tutkimukset ovat keskittyneet L. pneumophilan aiheuttamasta SCAP: sta kärsiviin teho-OSASTOPOTILAISIIN.17-21 hypoteesimme oli, että antibioottiyhdistelmähoito parantaa hoitotulosta kriittisesti sairailla potilailla, joilla on L. pneumophilan aiheuttama SCAP; tämän tutkimuksen ensisijainen tulos oli verrata teho-osaston kuolleisuutta; analyysi tehtiin kaikilla teho-osastolle otetuilla potilailla ja sen jälkeen vain shokkipotilailla. Toissijaisina tavoitteina oli epidemiologian ja hoitovaihtoehtojen dokumentointi.
potilaat ja menetelmät
CAPUCI-tutkimuksessa kerättiin kaikki potilaat, jotka otettiin SCAP-hoitoon kolmeenkymmeneenkolme sairaalaan Espanjassa 1.joulukuuta 2000-28. helmikuuta 2002. 22 ECCRN: n tukemassa CAPUCI2-tutkimuksessa tiedot kirjattiin potilaista, jotka otettiin SCAP-hoitoon teho-osastolle vuosina 2008-2011. Analysoimme näihin suuriin sarjoihin osallistuneita potilaita saadaksemme tietoa nykyisestä hoidosta ja tuloksista L. pneumophilan aiheuttaman vakavan CAP: n hoidossa teho-osastolla. Eettinen komitea luopui tietoon perustuvasta suostumuksesta tutkimuksen havainnollisen luonteen vuoksi. Potilaat vietiin teho-osastolle joko koneelliseen ilmanvaihtoon tai siksi, että he olivat tehohoitoa vaativassa epävakaassa tilassa.Tutkimukseen ei osallistunut 23 vaikeaa kroonista sairautta sairastavaa potilasta, joilla keuhkokuume oli odotetusti terminaalinen tapahtuma. LD: n toteamiseksi tarvittiin ainakin yksi seuraavista testeistä: L. pneumophilan eristäminen puskuroitua puuhiilihiivauutetta selektiivisellä väliaineella tehdystä hengitysnäytteviljelmästä; virtsan antigeenitestin positiivinen osoittaminen entsyymi-immunomäärityksellä; epäsuora immunofluoresenssivasta-ainetesti, jossa IgG-vasta-aineiden määrä nelinkertaistui, käyttäen kaupallista ELISA-pakkausta L. pneumophilaa vastaan. Antibioottireseptit ja päätös monoterapia-tai yhdistelmähoidon aloittamisesta jätettiin hoitavan lääkärin harkintaan, eikä niitä tehty protocolisoiduiksi. Potilaita tarkkailtiin kuolemaan tai teho-osastolta poistumiseen saakka. Tietoja antibioottiannoksista ei rekisteröity.
määritelmät
CAP määriteltiin akuutiksi alahengitystieinfektioksi, jolle oli ominaista: (1) akuutti keuhkoinfiltraatti rintakehän röntgenkuvauksessa, (2) kliinisen tutkimuksen tulokset ja (3) infektion saaminen sairaalan, pitkäaikaishoidon tai hoitokodin ulkopuolella. Aktiivisen tupakoitsijan, alkoholismin ja keuhkoahtaumataudin (COPD) diagnoosi tehtiin muualla raportoiduilla kriteereillä.24, 25 immuunipuutos määriteltiin primaariseksi immuunipuutoksiseksi tai immuunipuutoksiseksi,joka on seurausta sädehoidosta, sytotoksisten lääkkeiden tai steroidien käytöstä (>20 mg prednisolonia tai vastaava >2 viikkoa), 26: ksi tai aidsiksi. Sokki määriteltiin vasopressorin tarpeeksi >4h nesteannostelun jälkeen; nopea röntgenologinen leviäminen määriteltiin samentumien koon kasvuna rintakehän röntgenkuvassa >50% 48h: n kohdalla. Monoterapia määriteltiin saman yhden antibiootin antamiseksi teho-osastolle ottamisen ensimmäisten 2 päivän aikana. Yhdistelmähoito määriteltiin samojen kahden antibiootin antamiseksi kahden ensimmäisen päivän kuluessa teho-osastolle pääsystä.
tilastollinen analyysi
teho-osaston kuolleisuus valittiin ensisijaiseksi päätetapahtumaksi. Kaikki laskentataulukot, analyysikoodit ja lähdöt, tallennettiin ja arkistoitiin sähköisesti. Tietojen validointi koostui vaihteluvälin ulkopuolisten ja puuttuvien arvojen etsimisestä sekä siihen liittyvien muuttujien havaitsemisen epäjohdonmukaisuudesta. Lähtötilanteessa saatuja yleisiä ominaisuuksia, riskitekijöitä ja muita muuttujia verrattiin ja niistä tehtiin Yhteenveto. Kvalitatiiviset muuttujat koottiin yhteen käyttäen kunkin ryhmän absoluuttisia ja suhteellisia frekvenssejä. Ryhmien välisiä eroja testattiin Fisherin tarkalla testillä. Kvantitatiiviset muuttujat koottiin yhteen käyttäen kunkin ryhmän keskiarvoa, keskihajontaa ja valideja tapauksia. Ryhmien välisiä eroja testattiin Mann–Whitney-Wilcoxon-testillä. Kaplan-Meier-valmisteen raja-arvomenetelmää käytettiin elinaikakäyrien muodostamiseen potilaille, jotka saivat yhdistelmähoitoa ja monoterapiaa. Kaikki tilastolliset päätökset perustuivat 5%: n merkitsevyystasoon. Kaikki tiedonhallinta ja tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 15.0: lla (SPSS Inc., Chicago, IL, Yhdysvallat).
tulokset
tiedot 779: ltä SCAP-potilaista erotettiin. Tutkimukseen otettiin yhteensä 25 potilasta, joilla diagnosoitiin L. pneumophila pneumonia, ja heistä 15 (60%) sai sokin sisäänottohetkellä. Kaikilla potilailla esiintyi Legioonalaistaudin satunnaisia muotoja. Seitsemän potilasta (28%) 25: stä kuoli 7 päivän koneellisen ilmanvaihdon jälkeen (mediaani); kaikki deceases olivat sekundaarisia monielinten vajaatoiminnalle ja ne liittyivät keuhkokuumeeseen. Potilaiden iän mediaani oli 55 vuotta ja Apache II-pistemäärän mediaani 19. Kolmetoista potilasta (52%) tupakoi. Yleisimmät samanaikaiset sairaudet olivat: kardiomyopatia (32%) ja diabetes mellitus (20%). Yhdeksäntoista potilasta (76%) tarvitsi MV: tä. Ikä oli merkittävästi samanlainen potilailla, joilla oli sokki ja joilla ei ollut sokkia. Keskimääräiset APACHE II-pisteet ja oleskelun pituus olivat yleensä korkeammat sokkipotilaiden ryhmässä, mutta merkittäviä tilastollisia eroja ei saavutettu. Koneellisen ilmanvaihdon tarve, nopea röntgenlevitys ja teho-osaston kuolleisuus oli huomattavasti suurempi shokkiosastossa. Akuutti munuaisvaurio dokumentoitiin 2 potilaalla (8%). Tutkimuspopulaation muut lähtötilanteen ominaisuudet on kuvattu taulukossa 1. Taulukossa 2 esitetään Legionella spp.: n aiheuttaman infektion toteamiseen käytetyt diagnostiset menetelmät. 87, 5%: lla potilaista todettiin virtsatietulehdus.
diagnostisten testien tuotto 25: lle vaikeaa legioonalaistautia sairastavalle potilaalle, jotka otettiin teho-osastolle.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| serologia | 8 (53, 3) |
Teho-osasto, Teho-osasto.
kymmentä potilasta hoidettiin monoterapialla ja 50% tästä ryhmästä kuoli: levofloksasiinia ja klaritromysiiniä annettiin eniten antibiooteista; jokaista lääkitystä määrättiin 4 potilaalle. Kaikki levofloksasiinia saaneet potilaat kuolivat, kun taas vain yksi neljästä klaritromysiiniä saaneesta potilaasta ei jäänyt eloon. Viisitoista potilasta sai yhdistelmähoitoa; 2 potilasta 15: stä kuoli. Yleisimmin käytetty yhdistelmähoito oli rifampisiini ja klaritromysiini, tätä yhdistelmää annettiin 3 potilaalle: yksi kolmesta tätä yhdistelmähoitoa saaneesta kuoli. Toiseksi eniten käytettyjä yhdistelmähoitoja olivat klaritromysiini, siprofloksasiini + rifampisiini ja klaritromysiini, levofloksasiini + rifampisiini. Edelliset yhdistelmät annettiin 2 potilaalle. Yksi potilas kuoli saatuaan klaritromysiiniä, siprofloksasiinia ja rifampisiinia.
monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 3. Yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla kuolleisuus teho–osastoon oli pienempi kuin monoterapiaa saaneilla potilailla (tai he kuolivat 0, 15; 95%: n luottamusväli 0, 02-1, 04; p=0, 08). Kun analyysi tehtiin sokkipotilailla, yhdistelmähoidon ja kuolleisuuden vähenemisen välinen yhteys oli tilastollisesti merkitsevämpi (tai kuoleman 0, 06; 95% luottamusväli 0, 004–0, 86; p=0, 04). Niiden sokkipotilaiden väestötiedot, jotka saivat yhdistelmähoitoa monoterapiaan verrattuna, olivat vertailukelpoiset, kuten on esitetty taulukossa 4. Elossaoloaika yhdistelmähoitoa tai monoterapiaa saavilla potilailla esitetään (P=0, 04) käyttäen Kaplan–Meier-elossaolokäyrää (Kuva. 1).
Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyrä sokkipotilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa verrattuna monoterapiaan sensuroituna 40 päivän kohdalla (log rank-testi: p-arvo=0, 04).
Keskustelu
Tämä on ensimmäinen tutkimus, jonka mukaan legionelloosia ja sokkia sairastavat potilaat voivat hyötyä kahdesta lääkeaineesta yhden sijaan. Lisäksi tietääksemme tämä on suurin L. pneumophilan SCAP-sarja teho-osastolla, joka analysoitiin prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa: aiemmat tutkimukset olivat yleensä yksikeskuksisia ja retrospektiivisiä.14,17-21 lisäksi väestömme oli homogeeninen, koska kaikki potilaat täyttivät satunnaisen, yhteisön hankkiman LD: n sisällyttämiskriteerit.27 yleinen sudenkuoppa aiemmista vakavista LD-taudeista on se, että Legionella-antigeenin toteamista ei käytetty osana diagnostisia menetelmiä. Tämä haitta on otettava huomioon, koska on esitetty, että positiivinen virtsan antigeenin toteaminen voisi liittyä taudin vakavampaan muotoon.
ainakin kahden tutkimuksen tulokset osoittivat, että antibioottihoito yhdessä paransi kriittisesti sairaiden potilaiden selviytymistä vaikeasta infektiosta ja sokista.29, 30 tuore tutkimus, johon sisältyi lievä tai kohtalainen LD 49 syöpäpotilaalla, vahvistaa, että yhdistelmähoito korreloi parempiin hoitotuloksiin erityisesti vaikeaa keuhkokuumetta sairastavilla potilailla.31 Gacouin ym. raportoitiin vuonna 2002 takautuva sarja 43: sta vakavasta Legionella spp. – tautitapauksesta. keuhkokuume myönnetty Teho-osasto: kirjoittajat päätyivät siihen, että yhdistelmähoito kinoloneilla oli paras hoitovaihtoehto vaikeaa LD.21 Tutkimuksemme tiedot viittaavat siihen, että yhdistelmähoito on parempi kuin monoterapia L. pneumophilan SCAP-hoidossa potilailla, joilla on sokki.
laboratorio-ja kokeelliset tiedot tukevat käsitystä, että sekä fluorokinolonit että uudemmat makrolidi / atsalidit L. pneumophilaa vastaan ovat parempia kuin erytromysiini.5-7,14,32 atsitromysiiniä, joka on erinomainen terapeuttinen vaihtoehto vaikeassa LD: ssä,5-7,14,32-34 annettiin vain yhdelle potilaalle. Syynä on se, että atsitromysiiniä ei ollut saatavilla Espanjassa, kun CAPUCI-tutkimus toteutui. Atsitromysiiniä saanut potilas otettiin CAPUCI II-tutkimukseen.
meidän sarjassamme, toisin kuin aiemmissa vastaavissa tutkimuksissa, annettiin kaikissa tapauksissa uusia fluorokinoloneja tai makrolideja. Klaritromysiinin on todettu olevan tehokas legionellalääke ei-vaikeaan LD: hen, mutta kliinistä tehoa teho-osastolla ei ole toistaiseksi osoitettu.Klaritromysiiniä saaneista potilaista kolme neljästä selvisi hengissä. Vaikka pieni potilasmäärä sarjassamme on selvästi merkittävä haitta, tuloksemme viittaavat siihen, että klaritromysiini voisi olla hyvä terapeutti vaikeassa LD: ssä.
viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että levofloksasiinin tulisi olla valittu lääke lievän tai keskivaikean LD35,37,38; toisaalta sen käytöstä monoterapiassa on tiettyä epäjohdonmukaisuutta vaikeissa LD-tapauksissa, erityisesti silloin, kun tarvitaan koneellista ilmanvaihtoa.14, 35-37 pelkästään levofloksasiinilla hoidettujen neljän potilaamme kuoleman toteaminen herättää jonkin verran huolta levofloksasiinin käytöstä monoterapiassa tässä vaikeasti sairaiden potilaiden ryhmässä, joskaan potilaiden pieni määrä ei mahdollista lopullisia päätelmiä. Kiista uusien makrolidien ja fluorokinolonien välillä vaikean LD: n valinnan hoitona ei kuulu tämän keskustelun piiriin, koska tätä tutkimusta ei suunniteltu keskittymään tähän asiaan.
rifampisiini tehoaa hyvin L. pneumophila-bakteeriin sekä in vitro että eläinmalleissa 5,14; sen kliininen käyttö monoterapiassa on kuitenkin suljettu pois, koska resistenssin lisääntymistä lääkkeelle epäillään. Ainakin yhdessä eläinmallin tutkimuksessa kuitenkin kiistettiin antibioottiresistenssin lisääntyminen.39 eläinmalleista saadut kokeelliset tiedot osoittavat, että bakteerien tappamisnopeus on huomattavasti suurempi, kun rifampisiinia lisätään muihin antibiootteihin.Makrolidien ja rifampisiinin yhteiskäyttöä on suositeltu vaikean LD: n hoitoon.5,14 päinvastoin, ei-vaikeassa LD: ssä tämä yhteys ei ollut parempi kuin monoterapiassa.36
tutkimuksessamme on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, kuten muidenkin tätä asiaa tutkivien julkaisujen kohdalla, tulokset eivät ole satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Toinen on pieni otoskoko; on kuitenkin epätodennäköistä, että riittävä vertaileva kliininen tutkimus voitaisiin saattaa päätökseen. Tutkimuksemme tiedot kerättiin kahdelta eri kronologiselta ajanjaksolta, joten saattaa olla sekoittavia tekijöitä, joita ei voida korjata eikä korjata. Toinen merkittävä rajoitus on se, että atsitromysiiniä, joka on erinomainen hoitovaihtoehto vaikean LD: n hoitoon, annettiin vain yhdelle potilaalle, koska sitä ei ollut saatavilla Espanjassa laskimonsisäisenä lääkemuotona viime aikoihin asti. Antibioottihoidon viivästymistä keuhkokuumeen alkamisesta ei lopulta kirjattu. Uudemmat tutkimukset olisi tehtävä vertaamalla viimeaikaisia antibiootteja, mutta tämä ei ole mahdollista, koska pieni määrä potilaita tällä hetkellä monimutkainen MV.
johtopäätökset
yhteenvetona voidaan todeta, että havaintomme osoittavat L. pneumophilan aiheuttaman SCAP: n ja sokin aiheuttaman teho-osaston kuolleisuuden vähenevän, kun yhdistelmähoitoa annetaan monoterapian sijaan. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia muiden havainnoivien tutkimusten kanssa, jotka viittaavat siihen, että yhdistelmähoito parantaa selviytymistä vaikeimpien kriittisesti sairaiden SCAP-potilaiden osajoukossa.
rahoitustuki
2001 / SGR414, punainen RESPIRA ISCIII (RTIC 03/11) ja FISS (PI 04/1500).
eturistiriidat
tohtori Rello toimii Pfizerin puhemiehistössä ja neuvottelukunnissa. Loput kirjoittajat ilmoittivat, ettei eturistiriitoja ole.
CAPUCI 2 oli ECCRN: n (European Critical Care Research Network) tukema Euroopan TEHOHOITOLÄÄKETIETEEN seuran (European Society of Intensive Care Medicine) hanke.