introducere
la pacienții cu SCAP admiși la UTI, mortalitatea variază de la 25% la 40%.1-4 în multe serii, Legionella spp. se situează pe locul doi după Streptococcus pneumoniae în lista agenților cauzali ai SCAP.5-9 incidența legionelozei a crescut în Statele Unite în ultimele decenii.10 Deși s–a sugerat că un diagnostic prezumtiv al LD poate fi făcut chiar și în cazurile de SCAP, majoritatea autorilor consideră că caracteristicile clinice și de laborator ale LD nu sunt distinctive5–9,11-13; de aceea acoperirea empirică a Legionella spp. este recomandat în majoritatea ghidurilor internaționale pentru gestionarea SCAP.1-4, 13 odată ce Legionella pneumophila a fost confirmată ca agent etiologic al pneumoniei severe, unii experți sugerează că terapia combinată ar fi preferabilă monoterapiei, deși nu există dovezi solide care să o confirme.1-9, 11-15 în cazul terapiei combinate, macrolida sau fluorochinolona în plus cu rifampicina este abordarea care este de obicei sugerată; din nou, dovezile științifice care susțin această afirmație sunt rare.14,16 din cunoștințele noastre, doar câteva studii monocentrice și retrospective s-au concentrat asupra pacienților cu UTI cu SCAP din cauza L. pneumophila.17-21 ipoteza noastră a fost că terapia combinată cu antibiotice îmbunătățește rezultatul la pacienții cu boli critice cu SCAP cauzată de L. pneumophila; rezultatul principal al studiului de față a fost compararea mortalității UCI; analiza a fost făcută la toți pacienții admiși la UTI și ulterior numai la pacienții cu șoc. Obiectivele secundare au fost documentarea epidemiologiei și a opțiunilor terapeutice.
pacienți și metode
studiul CAPUCI a colectat toți pacienții internați pentru SCAP la treizeci și trei de spitale din Spania, de la 1 decembrie 2000 până la 28 februarie 2002.22 în studiul CAPUCI2, un proiect aprobat de ECCRN, datele au fost înregistrate de la pacienții internați la UTI pentru SCAP, din 2008 până în 2011. Am analizat pacienții înrolați în aceste serii mari pentru a obține o perspectivă asupra terapiei actuale și a rezultatelor pentru PAC severă admisă în UTI cauzată de L. pneumophila. Comitetul de etică a renunțat la consimțământul informat din cauza naturii observaționale a studiului. Pacienții au fost admiși la UTI fie pentru a fi supuși ventilației mecanice, fie pentru că se aflau într-o stare instabilă care necesită îngrijiri medicale intensive.Nu au fost incluși 23 de pacienți cu boală cronică severă la care pneumonia a fost un eveniment terminal așteptat. Cel puțin unul dintre următoarele teste a fost necesar pentru a stabili un diagnostic de LD: izolarea L. pneumophila din orice cultură de probă respiratorie pe mediu selectiv de extract de drojdie de cărbune tamponat; o detectare pozitivă a testului antigenului urinar prin imunotest enzimatic; un test de anticorpi imunofluorescenți indirecți care arată o creștere de patru ori a anticorpilor IgG, folosind un kit comercial ELISA împotriva L. pneumophila. Prescripțiile antibiotice și decizia de inițiere a monoterapiei sau terapiei combinate au fost lăsate la discreția medicului curant și nu au fost protocolizate. Pacienții au fost observați până la deces sau la externarea UCI. Datele privind dozele de antibiotice nu au fost înregistrate.CAP a fost definit ca o infecție acută a tractului respirator inferior caracterizată prin: (1) un infiltrat pulmonar acut pe radiografia toracică, (2) constatări confirmatoare ale unui examen clinic și (3) dobândirea infecției în afara unui spital, a unei unități de îngrijire pe termen lung sau a unui azil de bătrâni. Diagnosticul fumătorului activ, alcoolismului și bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) a fost făcut cu criterii raportate în altă parte.24,25 Imunocompromisul a fost definit ca imunodeficiență primară sau imunodeficiență secundară tratamentului cu radiații, utilizarea de medicamente citotoxice sau steroizi (doze zilnice de >20 mg prednisolon sau echivalent pentru >2 săptămâni),26 sau SIDA. Șocul a fost definit ca necesitatea vasopresorului în timpul>4h după înlocuirea lichidului; răspândirea radiografică rapidă a fost definită ca o creștere a dimensiunii opacităților pe radiografia toracică cu>50% la 48h. Monoterapia a fost definită ca administrarea aceluiași antibiotic unic în primele 2 zile de admitere la ATI. Terapia combinată a fost definită ca administrarea acelorași două antibiotice în primele 2 zile de la admiterea UCI.
analiza statistică
mortalitatea UCI a fost aleasă ca criteriu final principal. Toate foile de calcul de date, codurile de analiză și ieșirile au fost stocate și arhivate electronic. Validarea datelor a constat în căutarea valorilor în afara intervalului și lipsă și lipsa coerenței între detectarea variabilelor conexe. Caracteristicile generale obținute la momentul inițial, factorii de risc și alte variabile au fost comparate și rezumate. Variabilele calitative au fost rezumate folosind frecvențe absolute și relative pentru fiecare grup. Diferențele dintre grupuri au fost testate folosind testul exact al lui Fisher. Variabilele cantitative au fost rezumate folosind medii, deviație standard și cazuri valide pentru fiecare grup. Diferențele dintre grupuri au fost testate folosind testul Mann-Whitney-Wilcoxon. Metoda limită a produsului Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a construi curbe de supraviețuire pentru pacienții cărora li s-au administrat scheme de asociere și monoterapie. Toate deciziile statistice s-au bazat pe un nivel de semnificație de 5%. Toate gestionarea datelor și analiza statistică au fost efectuate folosind SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA).
rezultate
au fost extrase date de la 779 pacienți cu UTI cu SCAP. Au fost recrutați în total 25 de pacienți cu diagnostic de pneumonie L. pneumophila, dintre care 15 (60%) au prezentat șoc la internare. Toți pacienții au prezentat forme sporadice de boală Legionară. Șapte pacienți (28%) din 25 au murit după o medie de 7 zile de ventilație mecanică; toate decesele au fost secundare insuficienței multi-organ și au fost legate de pneumonie. Vârsta medie a pacienților a fost de 55 de ani, iar scorul mediu APACHE II a fost de 19 ani. Treisprezece pacienți (52%) erau fumători. Cele mai frecvente afecțiuni comorbitare au fost: cardiomiopatia (32%) și diabetul zaharat (20%). Nouăsprezece pacienți (76%) au necesitat MV. Vârsta a fost semnificativ similară la pacienții cu șoc și fără șoc. Scorul mediu APACHE II și durata șederii au avut o tendință de a fi mai mare la grupul de pacienți cu șoc, dar fără a obține diferențe statistice semnificative. Nevoia de ventilație mecanică, răspândirea radiografică rapidă și mortalitatea UCI a fost semnificativ mai mare în subsetul de șoc. Leziunile renale Acute au fost documentate la 2 pacienți (8%). Alte caracteristici inițiale ale populației studiate sunt descrise în tabelul 1. Tabelul 2 prezintă metodele de diagnostic utilizate pentru detectarea infecției cu Legionella spp.; 87, 5% dintre pacienți au fost pozitivi pentru detectarea urinară a antigenului.
randamentul testelor de diagnostic pentru 25 de pacienți cu boală Legionară severă admiși la UTI.
| Test | No. of performed test | No. of positive results, n (%) |
| Urine antigen detection | 24 | 21 (87.5) |
| Sputum culture | 16 | 4 (25.0) |
| Bronchoscopic samples culture | 15 | 5 (33.3) |
| Pleural fluid culture | 3 | 1 (33.3) |
| Serologie | 13 | 8 (53.3) |
ati, unitate de terapie intensivă.
zece pacienți au fost tratați cu monoterapie și 50% din acest grup au decedat: levofloxacina și claritromicina au fost cele mai administrate antibiotice; fiecare medicament a fost prescris la 4 pacienți. Toți pacienții tratați cu levofloxacină au decedat, în timp ce numai 1 pacient din 4 care a primit claritromicină nu a supraviețuit. Cincisprezece pacienți au primit terapie combinată; 2 pacienți din 15 au expirat. Cea mai utilizată terapie combinată a fost rifampicina și claritromicina, această combinație a fost administrată la 3 pacienți: 1 persoană din 3 care a primit această combinație a murit. A doua terapie combinată cea mai utilizată a fost: claritromicină, ciprofloxacină plus rifampicină și claritromicină, levofloxacină plus rifampicină. Fiecare combinație anterioară a fost administrată la 2 pacienți. Un pacient a expirat după ce a fost tratat cu claritromicină, ciprofloxacină și rifampicină.
caracteristicile pacienților care au primit monoterapie sau terapie combinată sunt prezentate în tabelul 3. Pacienții care au primit terapie asociată au prezentat o rată mai mică a mortalității UCI comparativ cu pacienții tratați cu monoterapie (sau de deces 0,15; IÎ 95% 0,02–1,04; p=0,08). Când analiza a fost efectuată la pacienții cu șoc, asocierea dintre terapia combinată și scăderea mortalității a fost mai puternică cu semnificație statistică (sau de deces 0,06; IÎ 95% 0,004–0,86; p=0,04). Datele demografice pentru pacienții cu șoc cărora li s-a administrat terapie combinată comparativ cu monoterapie au fost comparabile, așa cum se arată în tabelul 4. Timpul de supraviețuire pentru pacienții care primesc terapie combinată versus monoterapie este reprezentat (p=0,04) folosind o curbă de supraviețuire Kaplan–Meier (Fig. 1).
curba de supraviețuire Kaplan–Meier pentru pacienții cu șoc care primesc terapie combinată versus monoterapie cenzurată la 40 de zile (testul log rank: valoarea p=0, 04).
discuție
acesta este primul studiu care a raportat că pacienții cu legioneloză și șoc pot beneficia de doi agenți în loc de unul. Mai mult, din cunoștințele noastre, aceasta este cea mai mare serie de SCAP de L. pneumophila la pacienții cu UTI care a fost analizată într-un studiu prospectiv, multicentric: studiile anterioare au fost de obicei monocentrice și retrospective.14,17-21 În plus, populația noastră a fost omogenă, deoarece toți pacienții au îndeplinit criteriile de includere a LD sporadică, dobândită în comunitate.27 o capcană generalizată a seriilor anterioare pe LD severă este că detectarea antigenului Legionella nu a fost utilizată ca parte a metodelor de diagnostic. Acest dezavantaj ar trebui luat în considerare, deoarece s-a sugerat că detectarea pozitivă a antigenului urinar ar putea fi asociată cu o formă mai severă a bolii.28
rezultatele a cel puțin două studii au demonstrat că terapia combinată cu antibiotice îmbunătățește supraviețuirea la pacienții în stare critică cu infecție severă și șoc.29,30 un studiu recent care a inclus LD ușoară până la moderată la 49 de pacienți cu cancer confirmă faptul că terapia combinată este corelată cu rezultate mai bune, în special la pacienții cu pneumonie severă.31 Gacouin și colab. a raportat în 2002 o serie retrospectivă de 43 de cazuri de Legionella spp severă. pneumonia admisă la UTI: autorii au concluzionat că tratamentul combinat cu chinolone a fost cea mai bună opțiune terapeutică pentru LD severă.21 datele din studiul nostru sugerează că terapia combinată este mai bună decât monoterapia în stabilirea SCAP de L. pneumophila la pacienții cu șoc.
datele de laborator și experimentale susțin conceptul că atât fluorochinolonele, cât și agenții macrolide/azalide mai noi împotriva L. pneumophila sunt superioare eritromicinei.5-7, 14, 32 Azitromicina, o opțiune terapeutică excelentă în LD severă, 5-7, 14, 32-34 a fost administrată la un singur pacient. Motivul este că azitromicina nu a fost disponibilă în Spania când a fost realizat studiul CAPUCI. Pacientul căruia i s-a administrat azitromicină a fost înrolat în studiul CAPUCI II.
în seria noastră, în mod diferit față de studiile anterioare similare, au fost administrate noi fluorochinolone sau macrolide în toate cazurile. Claritromicina sa dovedit a fi un agent anti-Legionella eficient în LD non-severă, dar eficacitatea clinică în stabilirea UCI nu a fost stabilită până în prezent.14,35,36 trei pacienți din patru care au primit claritromicină au supraviețuit. Deși numărul mic de pacienți din seria noastră este în mod clar un dezavantaj major, rezultatele noastre sugerează că claritromicina ar putea fi un bun agent terapeutic în LD severă.
studii recente sugerează că levofloxacina ar trebui să fie medicamentul de alegere pentru tratamentul LD35,37,38 ușoare până la moderate; pe de altă parte, există o anumită lipsă de consistență în ceea ce privește utilizarea sa în monoterapie în cazurile severe de LD, în special atunci când este necesară ventilația mecanică.14,35-37 constatarea decesului la cei patru pacienți tratați exclusiv cu levofloxacină ridică unele îngrijorări cu privire la utilizarea sa în monoterapie la acest subgrup de pacienți grav bolnavi, deși numărul mic de pacienți nu permite concluzii definitive. Controversa dintre noile macrolide versus fluorochinolone ca tratament de alegere a LD severă depășește sfera acestei discuții, deoarece acest studiu nu a fost conceput pentru a se concentra pe această problemă.
rifampicina este foarte activă împotriva L. pneumophila atât in vitro,cât și la modelul animal5, 14; cu toate acestea, utilizarea sa clinică în monoterapie a fost exclusă din cauza preocupărilor legate de creșterea rezistenței la medicament. Cu toate acestea, cel puțin un studiu pe un model animal a negat o creștere a rezistenței la antibiotice.39 datele experimentale pe modele animale arată că rata de ucidere bacteriană este dramatic mai mare atunci când rifampicina este adăugată la alte antibiotice.40 asocierea macrolidelor și rifampicinei a fost terapia combinată recomandată pentru tratarea bolii coronariene severe.5,14 dimpotrivă, în cazurile de LD non-severă, această asociere nu a fost superioară față de monoterapie.36
există unele limitări ale studiului nostru. În primul rând, ca și în cazul altor publicații care explorează această problemă, rezultatele nu provin dintr-un studiu randomizat controlat. În al doilea rând este dimensiunea mică a eșantionului; cu toate acestea, este puțin probabil ca un studiu clinic comparativ adecvat să poată fi finalizat. Datele pentru studiul nostru au fost colectate din două perioade cronologice diferite, astfel încât pot exista factori confuzi care nu pot fi corectați și nici ajustați. O altă limitare relevantă este că azitromicina, o opțiune terapeutică excelentă pentru tratarea LD severă, a fost administrată doar la un singur pacient, deoarece nu a fost disponibilă în Spania sub formă de formulare intravenoasă până de curând. În cele din urmă, întârzierea terapiei cu antibiotice de la debutul pneumoniei nu a fost înregistrată. Ar trebui efectuate studii mai noi care să compare antibioticele recente, dar acest lucru nu este fezabil din cauza numărului mic de pacienți complicați în prezent cu MV.
concluzii
în rezumat, constatările noastre arată o reducere a mortalității UCI la pacienții cu SCAP cauzată de L. pneumophila și șoc, atunci când se administrează terapie combinată în loc de monoterapie. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu alte studii observaționale care sugerează că terapia combinată îmbunătățește supraviețuirea în subsetul celor mai severi pacienți în stare critică cu SCAP.
sprijin financiar
2001 / SGR414, Red respira ISCIII (RTIC 03/11) și FISS (PI 04/1500).
conflicte de interese
Dr.Rello face parte din biroul vorbitorului și din consiliile consultative ale Pfizer. Autorii rămași nu au declarat conflicte de interese.CAPUCI 2 a fost un proiect ECCRN (European Critical Care Research Network) aprobat de ESICM (Societatea Europeană de Medicină intensivă).